FDA研究显示非小细胞肺癌应答率/无进展生存期和生存期无关：新药开发的难题

【新闻事件】：这个月的J. Clin. Onco.发表一篇来自FDA的论文，分析了2003-2013年间14个提交到FDA的非小细胞肺癌的临床实验结果。这个分析只选择了比较可靠的大型（至少150人参与）有阳性对照的实验，这14个实验共有病人12，567人参加。结果发现对于临床实验来说，总应答率和无进展生存期高度相关，但二者都无法预测最关键的临床终点，即总生存期。也就是说高应答率/延长PFS和总生存期没有任何关联。但对12，567人的个体水平综合分析显示应答病人的无进展生存期和总生存期均长于无应答病人。

【药源解析】：总应答率和无进展生存期高度相关应该说没有太大意外，因为这两个指标都是和肿瘤的缩小有关。但如果肿瘤缩小或复发减慢并不能最终延长病人寿命，那么是否应该根据这两个指标加速批准新药则成了一个关键问题。尤其是现在抗癌新药动辄10万美金一年，如果只是暂时把肿瘤缩小到检测限以下那确实不值得病人和支付部门化这么多钱。如果应答率和无进展生存真不足以作为批准标准，癌症药物开发步伐则会大大减慢，因为生存期的数据需要更长的临床实验确定，厂家的利润空间因为产品寿命缩短也会降低。

从药物开发的角度看，现在三期临床前所有的优化和选择根据都是围绕肿瘤缩小。如果这个核心优化指标不可靠，那么整个研发过程就成了掷骰子游戏。临床前就更不用说了，很多能缩小老鼠植入肿瘤的药物并不能缩小病人肿瘤。我们总是抱怨人与老鼠的生物结构有差别以及实验用老鼠被植入肿瘤组织和天然肿瘤的区别。但如果少数能缩小人类肿瘤的药物也不能延长生存期那新药研发可真就成了盲人骑瞎马了，kill losers、pick winners也就都成了无稽之谈。无法根据早期数据判断输赢、风险后置是现在新药开发的致命难题之一。

当然肿瘤缩小和生存期的弱相关也可能是假象，因为一旦用药组和对照组的应答有较大区别一般实验出于人道考虑是允许对照组交叉用药的，这样就不可能看到药物对生存期的影响因为大家用的是同一个东西。另外这个分析只是针对非小细胞肺癌最近10年递交到FDA的14个实验，所以只是局部数据，并不能说明其它肿瘤或如果有更多NSCLC数据这个结论不会改变。但是肿瘤缩小和生存期在这样一个主要疾病相关这么弱的确令人担心。

难道那些显示生存优势的新药都是靠的运气吗？没人知道。虽然不能说一个随机化合物和IDO抑制剂有相似可能延长肿瘤病人寿命，但即使IDO抑制剂真能治疗肿瘤我们也不一定知道为什么，至少不能肯定地说是由于缩小肿瘤。所以在科技还不能完全指导新药的发现时，大家就珍惜那些少数能延长生存期的药物如Opdivo吧。在某种意义上，这真是上帝的礼物。

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