论持久战：Theseus肿瘤全程用药战略

【新闻事件】：本周开发泛变异激酶抑制剂的生物技术公司Theseus Pharmaceuticals宣布获得1亿美元B轮融资，同时也在AACR年会上公布了主打产品THE-630在KIT变异驱动GIST的临床前研究结果。创始人之一莎士比亚说现在很多变异基因驱动肿瘤的标准疗法活性不够广泛、无法有效应对变异，而他们的评价平台可以优选对各种耐药变异驱动蛋白有效的广谱药物。除了泛cKIT抑制剂Theseus还有四代EGFR抑制剂和另一个未公开靶点在开发中。Theseus由OrbiMed 孵化、本轮融资由Foresite Capital领投。

【药源解析】：靶向药物是肿瘤治疗的主要前沿之一，因为靶向的是只在肿瘤才有的变异蛋白、如果药物与野生蛋白有足够选择性那么治疗窗口可能比化疗更大。但是随着数十种靶向疗法药物的上市这个策略的弱点也逐渐显示，一个问题是OS优势通常较小、这可能与交叉用药有关。另一个主要缺点是应答不够持久，肿瘤很快就想出办法用变异蛋白驱动生长。肿瘤发展到引起医生注意程度的时候通常已经修炼很长时间，不仅主流克隆获得生长优势、还有很多预备克隆也同样甚至更加恶性。清除主流克隆会令受到冷落的变异克隆发展成为新主流，耐药是个普遍现象。

最早的靶向疗法之一是EGFR抑制剂，这个靶点到现在还是肺癌的一个主要前沿。EGFR经历了一二三代药物，现在的三代抑制剂对多种变异有效、已经覆盖多数EGFR变异肺癌晚期一线二线和早期手术后维持疗法，成为少有的全程药物。但是三代EGFR抑制剂也会产生耐药，耐药后的变异EGFR成药性显著下降、现在尚无上市药物用于这个人群。其它变异蛋白驱动肿瘤面临同样问题，所以对于靶向药物来说从上市第一天起就得考虑应对耐药策略。靶点选择是新药发现的一个主要瓶颈，多数新靶点药物到了临床发现其实对疾病没有影响。而确证靶点的耐药变种则是相对可靠的新靶点，肿瘤选择这些变种作为新一代领导必有原因、靶向这类蛋白几乎可以肯定会有效。

有人说这道高一尺魔高一丈、啥时候是个头呢？多数靶点这个问题没有答案，但是理论上肿瘤细胞的花样是有限的。即使巴西这样足球强国要选出10支世界杯球队也是有困难的，尽管一二三队都可能打入复赛。像CML这种10号队员一感冒整个队伍就溃不成军的例子也是有的。Theseus公开的信息有限，似乎主要平台是分析肿瘤细胞各种变异蛋白组成和基于结构的药物设计。设计广谱激酶抑制剂当然可以做到，但是每增加一个目标靶点也会增加一些脱靶蛋白活性。边际递减效应很快就会令这个策略窗口缩小到与化疗相当的水平，靶向也就失去了意义。当然这个边际在哪每个靶点都不同、和设计技术也有关，需要实验去验证。

肿瘤杀伤不是一锤子买卖，耐药驱动蛋白的出现只是需要考虑的因素之一。肿瘤细胞死亡过程并非哎呀一声向后便倒，而是有足够时间安排后事、合成释放各种激活肿瘤再生因子。这里面很多运作可能是劫持了伤口愈合的生理机制，所以肿瘤也叫永不愈合的伤口。癌症治疗需要当作持久战争对待，不能总盯着一场战役的胜负、尤其要避免赢了战役输了战争的策略。一个有趣的新策略是所谓的适应疗法，即不杀光肿瘤、而是只把肿瘤控制在危险水平以下，这样反而能防止恶性更高的变异克隆成为主流。更有效的策略是放大肿瘤杀伤的免疫效应，前天NVCR的电场疗法是个最近的例子。

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