辉瑞叫停BCMA双抗

【新闻事件】：今天辉瑞宣布其BCMA/CD3双抗elranatamab 的MagnetisMM-3 临床试验因为发生3例外周神经损伤而暂停招募患者。这个试验招募约150位使用至少三种主要疗法、包括部分使用过BCMA药物进展后的多发性骨髓瘤患者。这个试验今年二月开始，目前约100位使用了elranatamab、从该疗法受益的患者可以继续用药。一期临床中这个药物的应答率高达83%，本来这个二期试验是准备作为加速审批上市的主要根据。

【药源解析】：BCMA是MM最重要的靶点之一，也是CAR-T这个高度危险疗法第二个有上市产品的靶点。最近FDA批准了百时美施贵宝从新基收购、与蓝鸟共同开发的Abecma（通用名Cilta-cel、曾用名BB2121）,中国企业传奇与强生合作开发的类似产品也有望近期上市。Allogene的异体BCMA CAR-T疗法ALLO-715最近刚刚获得了FDA一个新的激励机制RMAT（再生药物高级疗法）地位，据说兼顾快速通道和突破性药物优势。除了CAR-T，葛兰素、辉瑞、艾博维、安进、再生元等大药厂也有BCMA各类产品在临床开发阶段。

100%的B细胞表达BCMA，所以这是一个可能疗效比较彻底的B细胞肿瘤靶点。除了CD19，BCMA是仅有的另一个可以忍受CAR-T轰炸的靶点。但是即使B细胞可耐受大规模杀伤，CAR-T疗法还是风险很大。相对温和的ADC、CD3双抗不仅理论上要更安全一点，而且生产配送也更方便。但是这个安全性优势基本上是理论上的，因为ADC和CD3也都有自己阴暗的一面。如葛兰素的Blenrep不仅疗效略差、而且临床试验中40%患者出现3级以上眼毒性，ADC的眼毒性似乎是个与靶向抗原无关的特有毒性。AZN最近也终止了类似药物MEDI2228。

CD3是T细胞表面TCR复合物的组份受体之一，CD3 engager 一端与肿瘤特异抗原结合、一端与CD3受体结合，理论上可以改变T细胞组织分布、在肿瘤组织富集。这个思路与小分子的PROTAC一样，都是通过双功能分子改变生物分子空间关系、制造天然不存在的功能或放大天然较弱的功能。但是新功能如果出现在不该出现的地方危险可能比细胞毒进入不该进入的细胞还大。

虽然CD3 engager占临床双抗资产的大部分，但目前为止除了一个不含Fc的Blincyto尚无其它产品上市。一个主要原因是肿瘤特异抗原很少，这也是限制CAR-T和ADC的主要原因。另外CD3 engager不仅会把T细胞拉到肿瘤组织，也会参与一些T细胞活化。这种活化是地域特异性活化、但不是T细胞特异性活化，肿瘤抗原特异性T细胞没有被优先激活、所以选择性也有限。再有这种非天然激活方式还是与APC多角度激活T细胞在协调性上有差异，缺少一些关键信号令T细胞动作变形。

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