PD-1价值另一面：K药TNBC新辅助疗法成功

【新闻事件】：今天默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda在一个叫做Keynote-522的三期临床中达到主要终点。这个试验招募1174位早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，比较K药在化疗背景上与化疗比较在手术前的疗效（新辅助疗法）。组合组患者手术后继续使用K药、化疗组则使用安慰剂，一级终点为手术时完全病理应答率（pCR）和手术后无复发生存期（EFS）。两年前数据显示组合比化疗显著改善pCR（65%对51%），当时平均跟踪15.2个月的EFS 收益没有达到统计显著区分。今年初默沙东根据pCR数据要求加速审批上市被拒，今天有了这个EFS数据有望令K药占据TNBC的最早期治疗。

【药源解析】：PD-1药物在乳腺癌的疗效比较差、包括在晚期TNBC，K药自己作为二线药物此前也在晚期转移TNBC的KN119试验中失败。只有T药与白蛋白紫杉醇组合通过加速审批通道上市，上个月FDA经讨论允许保留这个适应症还引起不小争论、因为在T药与非常接近的紫杉醇组合反而可能促进TNBC恶化。PD-1药物在TNBC动物模型4T1也基本没有单方活性，但动物模型不能准确预测免疫疗法疗效。PD-1药物在几种癌症击败标准疗法但对应的动物模型也都效果一般，这也是为什么找到下一个PD-1面临很大障碍的一个原因。

一般认为早期癌症更容易治疗，但早期癌症包括了很多不需要治疗的伪癌症、即不治疗也不会对患者造成威胁。遗憾的是现在的技术基本不能区分哪些早癌危险、哪些只是纹身装酷的无害变异细胞，所以疗法要产生净收益安全性需要高于晚期转移肿瘤药物。PD-1药物虽然应答率低于化疗、但应答持久性和安全性都优于化疗，这为进入早期疗法提供了技术基础。化疗虽然也能控制早期肿瘤、但代价经常超出这个人群的耐受，IO药物则生活质量代价较低。免疫疗法进入手术前理论上还有一个化疗不具备的优势、即趁着肿瘤没被切除之前利用这些肿瘤组织诱导免疫应答，这样在肿瘤切除后各地准备复发的散兵游勇可以受到已经激活免疫系统的有效监控。这可以缓解复发和转移，是早期TNBC这样易复发肿瘤治疗的主要目标。

乳腺癌是pCR与预后关系比较确切的肿瘤、AA通道认同这个早期信号，但这个关系主要是根据化疗的经验、转化到IO还存在疑问，估计这是此前申请AA被拒的主要原因。EFS对患者是更有意义的改善、但有些医生认为只有OS改善才算数，这理论上没错、但执行上增加厂家负担。FDA需要平衡在哪划线既能激励厂家开发、又能以较大几率令患者受益。PD-1药物在很多晚期实体瘤都被批准使用，但早期肿瘤患者显然更多、而且早期患者使用后可能令后线使用同类药物机会下降。当年AZN的Imfinzi就是凭借三期肺癌这个独特适应症缩小了与K药的差距，所以厂家肯定都希望占领最早期疗法。上个月施贵宝的O药与化疗组合在肺癌手术前的CheckMate-816试验中也显示了pCR收益。

随着制药界远离毒性较大的化疗而进入精准疗法和免疫疗法，肿瘤从手术前到晚期转移的全程用药正在成为可能。早期治疗虽然患者更多，但因为前面说到的异质性所以要显示净收益也不容易。另外除了乳腺癌等个别肿瘤，早期疗效信号pCR与手术后复发、生存等硬指标关系还不清楚。而要看到OS改善一是要求试验患者多、二是试验时间长，当年Tykerb的手术后维持疗法ALLTO试验虽然创下8000多人的肿瘤试验记录、但以失败告终，这对厂家是个巨大风险。全程用药的另一个方向是解决耐药问题，这是制药业一直在做的事、但最近Theseus刚刚获得一亿美元投资系统干这个事情。PD-1药物的价值不仅在于延长晚期患者寿命，还可能扩大早期肿瘤治疗的选择、这也是个不容忽视的优点。

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