第三个双抗、第一个IO食管癌维持疗法上市

【新闻事件】：今天FDA批准了强生的EGFRxMET双抗Rybrevant (通用名amivantamab-vmjw)用于外显子20插入型EGFR变异肺癌，同时批准了Guardant Health生产的伴随诊断试剂Guardant360 CDx。临床试验中在化疗进展后患者这个产品的应答率为40%。今天FDA也批准了施贵宝的PD-1抗体Opdivo用于食管癌手术后的维持疗法，在一个叫做Checkmate577的三期临床中O药比安慰剂延长一倍的DFS(22对11个月)。这个审批使用了一个叫做即时肿瘤药物审批（RTOR）的加快机制，此前西雅图基因的小分子HER2抑制剂Tukysa通过此通道上市 。

【药源解析】: 肿瘤的发生源自某些关键基因的变异，但肿瘤细胞绝大多数性质与普通正常细胞差别非常微小，这令只杀伤肿瘤而不损害正常细胞成为一个巨大技术难题。肿瘤不仅与正常细胞很接近，而且彼此各不相同、这就令广谱但安全抗癌药几乎成了不可能的任务。当然清除肿瘤和保存正常组织的标准也有差异，肿瘤缩小30%才算部分应答、但多数正常组织要损伤30%患者几乎必死无疑。虽然不知和登天比肿瘤药物开发难度怎么样、但比登月肯定要难。精准免疫疗法和肿瘤疗法是当前肿瘤药物开发最主流的两个趋势、分别利用不同的设计思路。

精准疗法利用对肿瘤生存很重要、但正常组织里没有的蛋白，比如变异的EGFR。EGFR是一个生长因子受体，因为变异不用激活信号也可以令细胞增长。EGFR有多种变异，其中胞内的外显子18、19、21变异可以用一至三代EGFR抑制剂控制，胞外变异可用无法进入细胞的抗体药物控制。传统EGFR抑制剂对外显子20插入无效，但现在也有小分子激酶抑制剂在开发、武田今年ASCO会报道他们mobocertinib的进展。小分子抑制剂应答率比较低、毒性也较大，强生这个双抗可以通过内化EGFR和MET这个主要变异机制、介导ADCC、和阻断EGFR/MET双通路起效，应答率和安全性略好。另外因为所谓的“avidity effect”（即与EGFR结合后因为局部抗体浓度大增因此增加与MET结合的能力）也扩大了一定治疗窗口。

免疫疗法则利用免疫系统这个天然识别杀伤机制。肿瘤从发生到发展与免疫系统的博弈就没停过，能够检测到的肿瘤只是最后成功的少数、感谢上帝多数肿瘤细胞都被免疫系统及时控制了而没有成为肿瘤组织。这些成功蜕变的肿瘤虽然战胜了免疫系统但很多时候也是险胜，免疫系统只要受到一点外力支持就可能翻盘。但遗憾的是和任何其它疗法一样免疫疗法也同样存在治疗窗口问题，激活免疫系统容易、但不损伤正常组织难。目前为止PD-1是安全窗口最大的所谓免疫检查点，其它靶点药物或者安全剂量下无效或者有效剂量下毒性很大。

但即使PD-1这样百年一遇的靶点横向、纵向扩大适应症也都很困难。从肺癌、恶黑等敏感肿瘤横向扩展经常被标准疗法击败或逼平，包括晚期消化道肿瘤。纵向扩展进入手术后维持疗法和手术前新辅助疗法也今年才开始看到曙光。双抗是现在非常火热的研发领域，因为这个理念很容易理解、肿瘤不是单基因疾病所以需要多靶点药物。两个靶点与肿瘤的变异基因数比虽然很谦卑，但给新药开发带来的复杂性却远超过普通人的理解、主要是很多人不太清楚单靶点药物开发有多难。所有人都能走100米，但从珠峰登顶的那100米却能难到大多数人。所以尽管制药界投入很大，但此前只上市了Blincyto和Hemophilia、后者还是一个几乎不会有类似产品的个例。今天这两个批准都是重要进展。

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