太公钓鱼后：首创Kras抑制剂上市

【新闻事件】: 今天FDA批准了安进的G12C变异Kras抑制剂Lumakras (通用名sotorasib)用于KRAS-G12C 的NSCLC患者二线以后治疗。这个审批是根据一个叫做CODEBREAK100（意为密码破解）二期临床结果，这个试验中126位KRAS-G12C变异肺癌患者在免疫疗法或化疗进展后使用Lumakras应答率为37%、包括3例CR，中位应答时间为10个月、中位PFS为6.8个月。 Lumakras此前获得FDA突破性地位称号和优先审批资格，今天批准比计划的PDUFA日期提前了2个多月。

【药源解析】：Kras被称作肿瘤跳动的心脏，不仅这个致癌基因变异后令肿瘤活力四射、增长失控，而且这个蛋白的晶体结构如果你找到合适的角度看起来也像一个人的心脏、活性构象与失活构象之间转化如同心脏跳动。Kras变异不仅功能上令肿瘤成为永动机，而且这个变异非常常见、~30%的肿瘤有Kras变异，所以Kras很早就成为肿瘤药物最重要的靶点。但因为这个酶的活性结合腔极性较大、而且内源性配体GTP结合力超强，所以也是一个最有名的不可成药靶点。Kras的重要性和技术难度令其在新药研发中的地位如同数学中的哥德巴赫猜想，成为检验新技术、新策略的试金石。新技术如果不能解决Kras难题还不敢自称为颠覆性技术。

一个解决办法是用共价不可逆抑制剂，因为化学键的形成可以带来巨大的结合能、当然代价是选择性可能较差，但即使共价配体筛选也成功率极低。基于片段药物设计（FBDD）也是一个寻找表浅结合腔配体的一个技术，策略是如果一口饭吃不成胖子那就一小口一小口慢慢吃。2013年UCSF的Shokat小组把这两个技术结合起来，结果钓到几个KRAS-G12C的不可逆片段配体。他们解析了其中一个片段与Kras反应后复合物的晶体结构，结果意外发现Cys12被烷基化后蛋白构象发生了变化、旁边多了一个别构结合腔，这为继续提高活性和选择性提供了结构基础。这个关键发现后G12C势如破竹，今天上市与那篇《自然》文章时隔仅8年、整个临床开发仅用3年时间。

众里寻他千百度，Kras抑制剂价值到底几何呢？虽然Kras在很多肿瘤都有变异，但现在的Kras抑制剂在CRC的疗效比NSCLC差很多，说明不同组织环境和肿瘤细胞对同一蛋白变异的依赖性有差异。2018年的一篇《细胞》文章报道至少有1/3的Kras变异肿瘤用siRNA敲低Kras对生长影响不大。即使在应答较高的NSCLC，Lumakras的37%应答率和10个月的应答时间也不算非常惊艳、能否在对照试验中转化成生存优势还存疑。FDA分析过2003-2013年间NSCLC药物的多个临床数据发现ORR和PFS都无法预测肺癌患者总生存期。

虽然Kras抑制剂与其肿瘤心脏地位似乎有点名不副实，但这不等于应该放弃这些高价值不可成药抗癌靶点。Kras抑制剂可能会令部分患者受益，而且与通路上下游药物、其它机理药物联用还可能产生叠加效应，所以攻克一个这样城池对整个战争还是有很大帮助的。这也是现在业界未雨绸缪为很多尚无准确功能寻找配体或分子探针，开发别构、不可逆抑制剂、DEL、PROTAC等新技术的原因。Lumakras的成功也为下一代产品奠定了基础，比如Kras PROTAC的评价和适应症选择已经有了现成的参考、现在还不存在的技术也可以用它作为阳性对照。今天这个突破开始于Shokat的那个大胆实验，之后的事情虽然也有难度但相对来说可以算水到渠成。这说明攻克高风险、高回报的关键步骤是社会进步的真正动力。

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