假说与验证：ASCO第一天

今天是2021年ASCO正式开幕第一天，主要进展的摘要我们前几天已经讨论过、几个late breakers也都是大家熟知的成熟产品，不再赘述。今天我们看一下被业界给予很高期待的各种疗法都有哪些表现，哪些丑小鸭正在向白天鹅转变。新药假说与数学假说如哥德巴赫猜想有一定相似性，都是文字上非常容易理解、但要证明或实现需要最有经验的业界高手。反过来很多依靠运气发现的现象又很难用科学假说解释。当然这两个事情是同一个硬币的正反面，这个硬币就是新药发现还是一个高度依赖运气和经验的手艺活，科学只是一方面。

技术上我个人认为强生的MET/EGFR双抗amivantamab是一个非常重要的进展。双特异抗体和ADC是现在肿瘤药物领域最重要的两个前沿，一个原因是这两个概念都比较容易理解。一种杀伤方式效果不好就用两种，三个臭皮匠顶一个诸葛亮、肿瘤治疗本来就是组合疗法盛行的领域。但是扫一遍今年ASCO的双抗/ADC摘要发现真正的进展还是有限。双抗多数借助免疫疗法，或者是靶向两个免疫检查点、或者是靶向肿瘤抗原和CD3。一个大胆是设计是ALPN-202、同时抑制PD-1、CTLA4、激活CD28，虽然安全性没问题但只有一例短暂部分应答。靶向肿瘤抗原和其它IO机制如PD-(L)1的临床资产都有限，靶向两个肿瘤抗原的双抗更少、主要是阻断HER2家族蛋白二聚的双抗。从这个角度讲amivantamab是一个真正先驱，可以预测会有更多后浪袭来。

ADC的情况类似，除了HER2这头老黄牛继续贡献ARX788这样优质产品（~60% ORR，Ambrx）外，其它靶点的ADC生存优势还有待证明。造成这个局面的核心原因是很少有企业有足够知识和经验能建立一个可靠的筛选优化机制富集成功率较高资产，但能把两个Fab或已知细胞毒接到一个Fc片段上面的企业却很多。临床前模型通常会过度估计疗效但低估毒性，这令准确评价双功能分子更加困难、因为这类药物经常是以毒性为代价换取疗效。企业需要有针对性的投入和对肿瘤药物研发的深刻理解，现在已有企业如AbCellera在搭建现代化的评价平台。

细胞疗法是另一个被寄予厚望的新技术，但目前成功还是局限在血液肿瘤。比较引人注目的是Fate的NK-CAR疗法FT516在淋巴瘤患者产生55%的CR。实体瘤除了以前说的TCR疗法afami-cel，SQZ与罗氏合作靶向HPV的PBMC疗法也在12位晚期肿瘤患的临床试验中产生一例者SD、另有一例肿瘤组织CD8富集翻倍。实体瘤细胞疗法的主要障碍和双抗/ADC类似但更难克服、那就是缺少肿瘤特异抗原，正常组织作为人肉盾牌经常被误伤。本周Tmunity的PSMA/TGFb双靶点CAR-T因造成两例患者死亡而终止临床研究，尽管PSMA-放疗偶联药物Lu-PSMA-617在三期临床显著延长前列腺癌患者生命。

一个重要趋势是PD-1药物从晚期转移肿瘤后线治疗全面迁移，开始进入手术前新辅助和手术后维持疗法。K药的KN-564是第一个在肾癌手术后维持疗法显著降低进展风险（46%）的免疫疗法，此前这类药物在乳腺癌、肺癌的早期治疗也显示良好前景，展现相对安全药物的纵向扩展能力。施贵宝的NIPI组合在CM-648击败化疗、令一线食管癌治疗摆脱化疗的限制，AZN的Imfinzi则令三期肺癌患者5年生存率达到46%。

一个比较有前景的进展是法国生物Nanobiotix的过渡金属二氧化铪纳米疗法NBTXR3与放疗联用在一个小型一期临床产生77%的应答率。这个产品定位是放疗增敏剂，但不仅曾敏而且也改变肿瘤杀死模式。该产品可以把X-光杀伤转化成ROS杀伤，类似动能向电能的转化、应用范围扩大，翻译到肿瘤就是能更好应对肿瘤异质性难题。这种细胞杀伤免疫原性死亡的成分比放疗显著增加，所以这个产品也在进行与PD-1药物联用的临床试验。NBTXR3和前一阵报道的肿瘤治疗场（TTF）疗法类似都可以算是非病毒溶瘤药物、可以在局部产生足够免疫应答而造成全身肿瘤控制，当然系统给药的PD-1药物经常需要助一臂之力。

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