黑天鹅事件：丑小鸭变白天鹅

【新闻事件】：据Evaluate Pharma预测，2026年全球肿瘤药物前15位将由4个PD-(L)1抗体、2个CDK4/6抑制剂、2个HER2药物、加上首创BTK抑制剂Imbruvica、首创BCL抑制剂Venclexta、首创PARP抑制剂Lynparza、首创AR转运抑制剂Xtandi、首创CD38抗体darzalex、和三代EGFR抑制剂Tagrisso组成。这些药物销售总额超过千亿美元，前10名年销售均超过传统超级重磅药物的50亿美元标准。能找到下一个产生这样药物的机理是所有药厂的梦想，那么这个钻石王老五俱乐部能给我们什么启示呢？

【药源解析】：好莱坞著名编剧Goldman有句名言叫做“Nobody knows anything”，说的是谁也无法预测那部电影能成为票房冠军。当然哪个行业预测处在正态分布长尾巴里的顶级选手都非常难，乔丹曾落选高中校队、爱因斯坦当过专利评审员。但是新药可能是最难预测的行业，主要是因为知识空白太多、技术以外因素太多。

PD-1药物是抗癌史上最重要的成就，但是这些药物临床前表现也就是中下游。K药几度差点被默沙东贱卖，O药据说是因为施贵宝实在没什么像样产品才推进临床。HER2如果不是UCLA教授Dennis Slamon的执着也只能成为制药史的一个注脚，Slamon也是CDK4/6抑制剂的主要推手，他和Finn发现这类药物与ER拮抗剂在乳腺癌的活性是辉瑞开始二期临床的主要驱动力。Imbruvica本是一个筛选药物用的工具化合物、一个不折不扣的灰姑娘。当时业界对共价化合物还是敬而远之，Pharmacyclics也只是一个几十人的小公司。Xtandi是另一位UCLA教授Michael Jung发现，当时很多人指出这个化合物结构有硬伤、但他觉得看着还不错。第一个上市EGFR抑制剂一度被撤市，后来才发现在EGFR变异肿瘤、尤其肺癌这个特定人群疗效突出。第一个PARP抑制剂、赛诺菲的iniparib则是个乌龙，差点把整个家族带到沟里。

所有这些机理的少年时代都是丑小鸭，这些丑小鸭变成白天鹅几乎无一例外是黑天鹅事件。但是面对人类最复杂的智力竞赛难道大家就应该都躺平弃权吗？显然不是。扫一下这个名单第一个映入眼帘的是首创药物的比重很大，除了PD-1、HER2、CDK2/6这几个超大机理亚军、季军也入选外，唯一非首创药物是三代EGFR抑制剂Tagrisso。即便Tagrisso也得算是半个首创药物，因为虽然是靶向EGFR这个确证靶点、但主要收益来自对变异T790m亚型的活性，所以开疆拓土的勇气和能力是首要因素。从0到1与从1到无穷大的区别是质的区别，能够支持首创药物研发的技术平台和判断能力非常重要。即便世界第一高峰一旦路线搞清楚了难度也大幅度下降，现在登顶珠峰已经不能证明你是顶级登山家、同样现在能做出PD-1药物也不能证明研发实力。

从这些产品的经历看整个制药界都无人能预测下一个重要突破在哪，除了这些肿瘤药物多数其它重磅药物也有类似经历、很多药物上市了还是很难理解为什么会成功。所以机理的新颖性和多样性价值超过临床前数据显示的可靠性，也大可不必在意naysayers说什么、因为他们和你一样不知道北在哪。当然这也不是说守株待兔是个可接受策略，体能、射击训练还是需要的。被苹果砸过的脑袋很多，但只有牛顿意识到到这和月球绕着地球转是一回事。支付环境变化也有强大的导向作用、识时务者为俊杰。2019年300最大处方量药物几乎是清一色的常见大众病小分子药物，但现在是疗效重于体量的时代、除非能击败标准疗法否则患者群再大也是水中月。对于生物技术公司来说还有个更现实的选择，那就是被大药厂认同。对于生物技术公司来说最好靶点不一定是5年后能令OS翻倍的靶点，而是2年后能给大药厂托梦的靶点。

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