NTLA暴涨50%、募资四亿

【新闻事件】：周末刷屏的Intellia凭借6位ATTR患者的生物标记数据今天股票暴涨50%，NTLA趁热打铁募资4亿美元。NTLA-2001 是一个导向RNA（gRNA）和一段表达cas9和ATTR的mRNA，使用在肝脏蓄积的LNP脂质体纳米技术递送。高剂量的三位患者28天血浆ATTR平均降低87%、与已经上市的RNAi药物水平相当。不仅NTLA暴涨、其它做基因编辑的生物技术公司也都有10-30%不同程度的上扬，投资者似乎看到一个新的前沿正在形成。

【药源解析】：ATTR是因为转甲状腺素变异或老化导致在重要组织蓄积而引起病变，所以分遗传性和老年性两类亚型，主要影响心脏（ATTR-CM）和神经组织（FAP）。现在这个疾病已经可以用RNA敲低或小分子药物通过稳定转甲状腺素四聚体治疗，所以并非最紧急医疗需求。FDA批准的第一个Onpattro就是ATTR药物、使用的也是LNP递送技术，但缺点是使用不方便、需要到医院静脉滴注。辉瑞的小分子药物Tafamidis则可以口服、而且可以用于非遗传性的老年性转甲状腺素蓄积。

NTLA-2001 是在DNA水平控制ATTR的产出，显然也只能对遗传性亚型起效。折叠出错ATTR如同夏天的蚊子，小分子和RNA药物需要不断打才能保证屋内蚊子低到不影响睡觉的数量。但基因疗法和基因编辑则相当于封死了房间漏洞、蚊子很长时间内会被隔离在屋外，所以使用更方便、只要一次静脉输注。但是基因编辑也有自己的问题，一个主要问题是脱靶活性、即把不相干的基因也修补了一下。NTLA公布了一些脱靶基因、但需要更高药物浓度才会产生足够编辑活性，说明NTLA-2001 选择性相当不错。但是因为ATTR在肝表达、而肝细胞在不断分裂，所以即使少量脱靶基因损伤长期也可能导致癌变，所以安全性还是一个担心。

按理说ATTR这种已经有更可控已知药物的疾病不应该冒这么大风险去使用基因编辑技术，通过基因编辑降低ATTR水平对已经损伤器官到底有多大帮助也还是未知数。这也不是第一次CRISPR技术用于疾病治疗，蓝鸟的贫血疗法已经用了这个技术、但是在体外使用。体内基因疗法也有过先例， Sangamo的Talen编辑技术已用于Hunter氏症的临床研究。但这个成功的cool factor是不可忽视的，一是疗效非常显著、二是可扩展性理论上高于Talen技术。正在开发更精准的碱基修复技术可能威力更大，因为NTLA-2001 只是破坏一段基因、而真正的基因编辑技术可以恢复基因功能。

现代新药开发技术平台越来越完整加速了基因编辑这样新技术的成熟， 几年前CRISPR专利官司历历在目、现在已经进入临床研究，mRNA的化学改造、LNP递送技术、基因疗法都做了不少铺路工作。当然新技术快速成熟也加剧了类似技术的内卷，RNAi虽然在某些适应症（如肿瘤、乙肝）仍有优势但地盘显然可能被蚕食。如此复杂技术能产生预期效果说明生物体虽然高度复杂、但已经在人类技术的可及范围内。生物技术的高估值经常受到质疑，新药开发虽然失败率和失败成本都很高仍然令投资者前赴后继、痴心不改正是因为这种颠覆性技术的成功。如果制药界日复一日优化阿司匹林估计早就被边缘化了。

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