寻找飞碟与寻找新药：控制临床前研究假阳性的QC体系

【新闻事件】：今天《Nat. Rev. Drug Discov.》发表一篇题为“Tracking reproducibility in academic preclinical drug discovery”的文章，讨论如何控制临床前新药研发的假阳性问题。文章名为讨论可重复性问题，实际涵盖可重复性之外的假阳性问题（如错误解释一个可重复的假阳性结果）。虽然文章说的是大学新药研究，但所讨论的问题对所有刚刚进入寻找新药这个领域的公司都适用。

【药源解析】： 大学和药厂都做科学研究，但目的不同。大学的研究目的是发表高水平的论文，药厂的目的是找到能为病人带来价值的产品。前者只要通过科学杂志的评审即可，而审稿人水平和工作态度参差不齐，为劣质文章的发表创造条件。大学研究结果的可重复性最近几年受到多方质疑。而新药则要经过严格得多的评审过程，评审标准也非常稳定，所以药厂研究一般为了避免后期投入的损失会尽量排除假阳性。但并不是说药厂的研究结果就永远可靠，也有不少重复性差的结果。

近年来很多大学加入新药研究，Academic Drug Discovery Consortium （ADDC）是一个130多个大学参与的国际新药研发机构。这篇文章主要从以下几个方面讨论这个机构对新药早期研究的质量控制：

1、立项。 多个学科科学家需要对已有研究结果进行严格评价，包括所用试剂、工具化合物、细胞的纯度和可靠性。最早创立体外实验的科研组要和ADDC共同保证测试的可重复性。

2、数据的保存和转移。新药研发会有大量数据，所以保证数据在储存、转移、诠释过程中保真很关键。原始数据应该可以随时调出以便可以长时间反复验证测试的可靠性。不能重复的实验应该被剔除。

3、数据的诠释。有些时候实验重复性很好，但数据产生的机理并不是你的项目假说。比如有些化合物可以形成微颗粒（aggregates）使蛋白失活，有些化合物对很多蛋白显示非特异结合，但对哪个蛋白的活性无法提高到有用范围（PAINS）。早期激酶研究多用细胞实验，很多显示活性的化合物根本不和激酶结合但调控该激酶上下游其它蛋白，所以对细胞的影响和激酶抑制剂类似，结果被张冠李戴。另外一个常见的错误是仅根据活性定义机理。比如某化合物抑制IDO的活性是100 nM所以被冠以IDO抑制剂称号。但你仔细一问，该化合物抑制STING的活性是1 nM。这样你在细胞和整体动物看到的结果可能和抑制IDO无关虽然它确实抑制IDO。

4、纯度。有时生物实验的结果可能是少量杂质引起，比如色甘酸鈉的发现。原来设计的化合物虽然有效，但更纯的批次疗效消失了，最后证明是原来粗品中含有少量的色甘酸鈉。如果杂质是化学活性物质如迈克尔受体则可能在很多测试中显示活性，如果你错误地认为这是你关心结构带来的活性则会误导构效关系的研究。

5、交叉验证。一个测试的活性永远不可信，必须用其它测试方法交叉验证。现在除了与荧光/同位素标记配体竞争蛋白结合还有很多其它测定结合强度的方法如TSA、SPR。蛋白结合强度要和细胞、生物标记、整体动物结果一致，而这些结果要和ZFN、CRISPR、siRNA实验结果一致。

新药研发和飞碟探索有一定相似之处，二者成功的回报都很大，但遗憾的是无论寻找新药还是飞碟假阳性都大量存在。正如流星、无人飞机可能被错误当作飞碟一样，新药研究的很多“阳性数据”可能来自五湖四海，和项目假设毫无关系。不仅是大学，所有从事新药研发的组织都要有严格的QC体系，及时排除假阳性。以假阳性数据为基础的项目如空中楼阁，注定要崩盘。

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