Margenza三线乳腺癌被赫赛汀逼平

【新闻事件】：今天MacroGenics宣布其Fc改造HER2抗体Margenza在一个三期临床试验中被一代HER2抗体赫赛汀逼平。这个名叫SOPHIA的三期临床招募536位至少用过两种疗法的晚期转移HER2阳性乳腺癌患者，在化疗背景下比较两代HER2产品。此前Margenza因在这个试验的PFS决斗中击败赫赛汀而获得FDA的正式批准，但在更重要的OS决赛中被赫赛汀逼平。从数字看Margenza组的OS还短于赫赛汀（21.6对21.9个月），但在CD16A 158F人群（占总患者的82%）Margenza延长2.5个月的OS、不过只有在CD16A 158F纯合子人群的区分勉强达到统计显著。

【药源解析】：Margenza是Fc部分优化过的赫赛汀，与抗原结合的可变区与赫赛汀一样。改造后的Fc与NK细胞各种亚型的CD16A结合更强、而与抑制性CD16B受体结合更弱，所以强化ADCC效应。赫赛汀作为最早上市的抗体药物之一颠覆了HER2阳性乳腺癌患者的治疗，HER2也是制药业少数深耕20年的实体瘤靶点，但击败赫赛汀的类似物有限。罗氏的HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta曾在在头对头试验中击败过赫赛汀，罗氏的另一个衍生产品赫赛汀ADC药物Kadcyla则未能在头对头三期临床试验中击败赫赛汀。现在还有Enhertu、HER2双位点双抗ZW25等待挑战赫赛汀这个老法师。去年Margenza在PFS击败赫赛汀是个了不起的成就，应该是第一个赫赛汀的bio-better药物。

但对于患者来说PFS的改进除非能与生活质量改进并行，否则影像学下肿瘤是否存在对患者无关紧要。为什么一个设计有充足理论根据、早期试验显示更高应答率、甚至能让肿瘤更长时间得到控制的药物还是被老药逼平呢？一个最核心的原因是延长OS非常困难。过去30年制药界发明了很多抗癌新药，但每10万人肿瘤死亡率经年龄校正后下降十分缓慢。2013年美国乳腺癌死亡人数仅比1993年少了2000人，而乳腺癌还是新药进展最显著的肿瘤。2014年的一个研究发现当时56个上市新药中有74%的药物没有证据显示能延长患者寿命，也不能改善患者生活质量。最近虽然没有类似研究但我估计情况不会改进太多。

这可能是现在肿瘤临床试验有这么多代替终点的原因之一、也是为什么药监部门接受代替终点的原因。一方面如果要求只有显示OS优势药物才能上市会显著增加开发时间和成本，令药物价格会更高。同时晚期肿瘤是个致死迅速的疾病，每延迟一天有效药物的上市就会有患者因此死去、这是21世纪治愈法案能通过的主要因素。但反过来代替终点毕竟不是患者所关心的问题，肿瘤怎么杀死患者的与其大小也并非总有关系。就连CAR-T这种极高应答率的疗法也会被粗暴的化疗在对照试验中逼平，而PD-1药物这样在个别患者产生长期应答的颠覆性疗法也已经在多个肿瘤的对照试验中铩羽而归。

所以新药被老药在OS这样高难度点球大赛中逼平并非意外，感到意外是因为我们过度估计了代替终点的预测能力。人体是高度复杂的系统、新药发现是高度复杂的系统工程。我们为了思考方便设计了各种模型系统，但我们很多时候先是问简化模型一个错误问题、然后拿着错误的答案去预测真实系统的反应。肿瘤动物模型不能回答药物是否会在临床有效这样复杂问题，只能回答药物在什么剂量可以在这个物种中调控哪条通路进而影响肿瘤在这个宿主的增长情况。同样早期临床应答也不能回答OS是否会延长这种复杂问题，只能回答肿瘤是否缩小这个简单问题。至于分子设计就更难以预测结果。所有药物都有一个公开身份即作用机理，但有多少隐藏身份我们多数情况并不清楚。你以为你以为的就是你以为的？理性药物设计还有漫长的路要走。

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