RNA主流化、大药厂前卫化

【新闻事件】：今天两家尚未被收购的最大RNAi企业分别传出被大药厂收购消息。先是诺和诺德宣布将以每股38.25美元总值33亿美元收购Dicerana、创今年溢价最高收购（比昨天收盘溢价80%），当然这与DRNA最近一年股票低迷有关。同一天彭博社报道诺华最近出售罗氏股权获得的200亿现金将用来收购RNAi疗法的领头羊Alnylam,令后者股票瞬间上扬10%。虽然这不是官方消息但彭博社的这类报道在我记忆里从来没有失手过，这个交易十有八九发生。

【药源解析】：RNAi是1998年才发现的现象，但2006年就获得诺奖、也立即引起制药界的注意。很多大药厂在这个时期都有RNAi的布局，但因为递送问题还需要几年解决、另外从当时的眼光看RNAi还是一个很前卫小众的技术所以大药厂纷纷失去耐心。罗氏已最早退出这个领域，默克也在2014年以1.75亿美元将其2006年以11亿美元购买的Sirna Therapeutics 贱卖给ALNY。ALNY早就与诺华达成合作，但2014年诺华宣布退出、幸好当年赛诺菲给与ALNY一定支持。后来LNP、尤其是GalNac技术发成熟令RNAi完成爬坡翻过山头，现在已经全面主流化。

RNAi技术主流化是一方面，大药厂进入专科病也是另一个重要因素。RNAi获得诺贝尔奖得到学术界认可的时候（2006年）正是所谓重磅药物如日中天的时候，当时的药王立普妥和第二大产品波立维都是使用人群巨大的慢性病药物。这两个药物的巨大成功潜移默化地影响整个制药业的前进方向，寻找下一个立普妥是所有大药厂的主要目标、如同汽车出现前大家全力寻找跑的更快的马。但是随着药监和支付部门对新药价值要求的不断提高，已经有相对优质标准疗法而本身又不是非常致命的常见病药物上市变得日益艰难。加上市场对高价值药物高药价的容忍，专科病和罕见病这些大药厂曾经不屑一顾的疾病成为新宠。

RNAi药物靶向胞内靶点、但和传统小分子结构上有巨大差别，主要是极性和分子量远远超过能自由进出细胞的范围。幸好RNA在正常生命过程中也需要进出细胞，所以自然界演化出一套护送RNA在细胞内不同区域和细胞间行走的机制。目前了解最全面的就是脂溶性物质递送RNA，其实细胞本身也就是一层脂肪包了一些核酸（当然还有其它物质）、所以想想也有道理。病毒通过千年修炼早就掌握了这个进入细胞的技术，但人类治疗疾病必须依靠更高效的理性设计。脂质体递送RNA早在70年代就有人研究，但直到现在普遍使用的四组分LNP的发明才令RNAi递送成为可能。当然后来发现的GalNac系统对于肝靶点递送更为安全高效，令RNAi技术又提升一个高度。

诺和诺德在收购方面一直比较保守，这次是比较大手笔的一次收购。诺和诺德常年深耕代谢疾病，而肝这个目前RNAi最可及的器官也是代谢病靶点最富集的器官。RNAi技术已经贡献了降脂药Inclisiran，没有理由怀疑还会有其它慢性病RNAi药物出现。诺华和ALNY本来就有一段旧情、此前已经有了与Ionis在ASO的合作和100亿收购的Inclisiran，在CAR-T等前卫技术也是布局较深，所以刚收了一大笔现金买ALNY也合情合理。

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