FDA批准Paxlovid

【新闻事件】：今天FDA通过紧急使用通道批准了辉瑞的口服小分子抗新冠病毒药物Paxlovid用于12岁以上、体重88磅以上轻度新冠患者的治疗。患者需要在出现症状5天内开始使用，一个疗程为5天，共30片。在一个高风险人群新冠感染临床试验中，Paxlovid比安慰剂降低89%的住院风险，安慰剂组死亡率约为1%而用药组为0。在低风险人群的试验结果尚未披露。专家估计这个产品明年的销售可达240亿美元。

【药源解析】：Paxlovid是首款FDA批准的口服抗新冠病毒药物、另一个小分子药物瑞德西韦是注射药物。口服药物对于控制新冠这样大规模感染非常重要，抗体药物虽然也疗效非常好，但因为需要静脉滴注所以在医疗资源高度紧张的大规模传染病控制中不太实用，美国的新冠抗体药物使用远远没有达到控制疾病所需要的水平、医护人员实在没有精力了。另外抗体与疫苗同源，普遍接种疫苗后病毒变异也经常同时逃避了抗体的打击，最近的Omicron毒株就令几个上市抗体失去大部分中和能力。而口服抗病毒药物基本都是靶向病毒复制的酶，与表面S蛋白关系不大、所以是从另一个维度打击病毒。

Paxlovid是一个新冠病毒主要蛋白酶3CL抑制剂和一个老药利托那韦的组合。如昨天的蛋白屏蔽技术所讲，新冠病毒表达的蛋白需要3CL加工后才能成为有复制活性的功能蛋白，如果这一步被抑制则无法复制。这个3CL抑制剂是在此前非典病毒抑制剂的基础上开发，去年3月才开始构效关系研究、不到两年就上市使用，创下抗病毒药物开发的新纪录。新冠疫苗、抗体药物、口服药物的开发速度无不创历史记录，而且比原纪录都有大幅度提高。这些成就如同博尔特9.58秒和FloJo 10.49秒的百米记录，短时间内很难被超越。

利托那韦最早作为一个HIV病毒蛋白酶抑制剂开发，但现在更经常是利用它抑制肝P450的活性来降低主药的清除率。Paxlovid虽然站在非典病毒药物研发的肩膀上，但把上市时间从平均的15年降到2年还是需要做出一些妥协的。Paxlovid的蛋白酶抑制剂因为脂溶性很高、又是一个三肽，所以清除率较高、半衰期只有半小时左右。这样的药物需要每天服用很多次才能保证足够的药物暴露，患者使用很不方便、也会影响依从性。如果患者在病毒清除前因为使用不方便擅自停药则会增加变异几率，令这类药物失去活性。加入利托那韦把蛋白酶抑制剂半衰期提高到实用的水平，当然代价是服用其它通过Cyp清除药物的患者使用Paxlovid受到限制。这是高速上市的成本之一，也是good enough的艺术。

新冠病毒目前只受到疫苗和抗体药物的围攻，Omircon是病毒目前使出的最有创造力一招、S蛋白氨基酸大换血突变30几个仍保持感染能力。现在新冠将面临一轮新的考验，希望蛋白酶对序列的要求比S蛋白更高，毕竟蛋白酶除了与配体结合还是需要有水解功能的。但是根据历史经验病毒通常还是有一定变通空间的，对Paxlovid产生一定耐药的新毒株大概率会出现。幸运的是另一个机理完全不同的口服药、默沙东的molnupiravir近期也有望上市，虽然这个药物疗效差很多、也有基因毒性风险但毕竟提供一个应对新毒株的治疗选择。

辉瑞疫苗已经赚了一大笔，明年Paxlovid又会有240亿的入账。看看这个基因里带有购物狂的宇宙第一药厂明年收购谁吧。

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