肿瘤登月计划2.0

【新闻事件】：今天晚些时候美国总统拜登将宣布重新启动肿瘤登月计划。这个2.0版本有三个主要目标，即25年内将肿瘤死亡率降低50%、改善肿瘤患者及家属的治疗体验、把肿瘤变成一个完全不同的疾病。具体策略包括对肿瘤预防和早期检测、各阶层肿瘤治疗不均等问题、精准疗法、致命罕见肿瘤、支持肿瘤患者及家属、肿瘤大数据等方向的投入。但是与1.0版本18亿美元联邦投入不同，这个2.0版本没有提到无联邦政府的资金支持。

【药源解析】：2016年拜登做副总统时曾经提出一个肿瘤登月计划（拜登的抗癌登月计划 | 美中药源 (yypharm.com)），当时的目标是把10年的进展用5年完成。和药物化学的五规则类似，这些政府计划也都用了大家容易记住的5的倍数来设置目标。50年前尼克松总统曾经提出一个更宏伟的肿瘤宣战计划，当时大家曾天真地认为有了政府的大力资助，5年以后即1976年美国建国200周年时肿瘤基本就能得到有效控制。但是即使50年后肿瘤依旧和1971年时一样还是仅次于心血管疾病的第二杀手，肿瘤目前在这场战争中还处于上风（The ‘war on cancer’ isn’t yet won (nature.com))。

白宫今天的官宣称21世纪前20年美国年龄矫正肿瘤死亡率下降25%，但并没有说是什么原因。尽管肿瘤新药和新疗法起了一定作用、但不是主要原因，最主要的驱动因素是早期筛查增加了相对良性肿瘤的检出、分母变大导致了比例的下降（前导时间偏差）。每10万人肿瘤死亡人数下降非常缓慢，晚期肿瘤患者死亡率仍然没有太大改善，事实上2000年以来平均每人因癌症损失的生命反而增加了（见下图，ESMO 2018: Why We are Losing the War on Cancer (urotoday.com)）。孙子云知己知彼百战不殆，我们不能为了赢得战争就故意夸大自己实力、低估肿瘤的复杂性。

毫无疑问现在肿瘤药物的研发存在结构性问题，无论临床前新机理药物的评价还是根据ORR、PFS等代替终点作为上市终点的临床开发都增加了现在这个低效研发模式的惯性。肿瘤药物清除小鼠肿瘤、患者肿瘤、甚至在对照试验中延长患者生命（因为与真实世界的重要区别）都不是终极目标，衡量新型肿瘤药物成功与否的最终标准是降低真实世界肿瘤死亡人数。如同衡量国家队是否进步的标准是能否在世界杯小组赛中击败越南队，而不是热身赛中能否击败巴西队。结构性难题的解决需要结构性调整，但这比探索新靶点还要复杂很多。新药有先发优势、新药研发模式同样有先发优势，一个模式一旦在新药研发庞大的生态系统中建立要想彻底颠覆难度非常大。过去几十年有无数人提出各种提高肿瘤研发效率的建议和模式，但几乎没有一个能成功落地。因为涉及的领域太多、整个系统惯性太大，非一个登月计划能解决。

所以治愈晚期肿瘤的步伐注定比较缓慢，预防肿瘤发生、早发现、早治疗对于整个社会来说是更有效的策略。从这个角度讲降低吸烟率、HPV疫苗是肿瘤之战最成功的战役，而早期诊断则比较复杂。因为肿瘤发生率还是比较低、如果检测技术不够精准会带来很多负面结果，现在只有几个检测技术在几种特殊场景降低了肿瘤特异死亡率、尚无能降低全因死亡率的早期诊断技术，这个话题我们以前讨论过（丢西瓜捡芝麻？肿瘤筛查的误区 | 美中药源 (yypharm.com)）。登月计划2.0更多的是替肿瘤新药研发在全社会做个广告、提醒大众这是一个值得投入的方向。

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