从氘代药物谈“捡漏拾遗”

2013年7月11日 | Filed under: 制药工业,药物化学,新药研发,推荐技术,文献综合 | Posted by: 吕顺

氘是氢元素的一种稳定性同位素，通常称为“重氢”，在大自然的含量约为普通氢的七千分之一（0.016%），也就是说绝大多数天然物质都含有微量的氘。

氘代药物是把药物中的一个或多个氢元素用氘置换。因为氘和氢结构上只相差一个中子，因此和原研药相比，氘代药物通常显示相似的物理和化学特征。同时碳氘键（C-D）又比碳氢键（C-H）稳定，一级动力学的同位素效应在室温时大约6.5倍（kH/kD=6.5）。氘代药物试图利用氘的同位素效应，取代药物潜在的代谢位点，以便提高药物的生物稳定性和疗效。

六月份的《自然医学》杂志（Nature Medicine）发表了Alla Katsnelson的评论文章，在很大程度上推崇制药公司在氘代药物领域的努力，甚至预计氘代药物有望成为改善药物代谢特征，提高临床疗效的有效手段之一。其实，氘代药物并不是一个新概念，早在五十年前，渥太华大学和施贵宝的研究人员就报道调节交感神经系统的一种小分子的氢原子被氘置换以后，能显著改善这种化合物的体内代谢特征（Science，1961，133，102-104）。在以后的几十年里，有多个制药公司试图采用这个理念开发新药，但都不了了之。近些年这类药物突然热门起来，比如今年上半年上市的药物中，alogliptin （WO2009045476A1）、pomalidomide（WO2012015986A2）和dabrafenib（US2013053562A1）三个NCE都申请了相应的氘代专利。

目前有两家以氘代药物为主题的制药公司：Concert Pharmaceuticals和Auspex Pharmaceuticals。走在开发最前端的当属Auspex公司的SD-809（氘代丁苯那嗪）。Auspex近期披露已经开始一个注册有100人的三期临床实验，用于治疗Huntington病。该公司的其它处于临床阶段的氘代药物还有：SD-254（氘代文拉法新）、SD-900（氘代托法替尼）、SD-970（氘代替卡格雷）和SD-560（氘代吡非尼酮）。Concert公司的现有产品线包括CTP-499（氘代己酮可可碱活性代谢产物）处于二期临床和CTP-354（氘代的GABA受体调节剂）正在进行一期临床实验，之前还有CTP-347（氘代帕罗西汀）、CTP-518（氘代阿扎那韦）和AVP-786（氘代右甲吗喃）三个化合物曾进行过一期临床，但结果不详。该公司的CT-221（氘代来那度胺）和C-10323（氘代羟丁酸钠）只处于临床前阶段，未见临床的报道。

笔者以为，制药公司开发氘代药物最大的动力莫过于“捡漏”。正是因为氘和氢的相似性，“氘代新药”可能是开发具有原研药类似疗效的一个捷径。几曾何时，氘代药物的专利申请风起云涌，有些甚至出自“皮包公司”（Virtual Company）之手，笔者曾一个星期内看到同一个公司的十几个氘代药物的专利申请。理论上说，氘代药物应该用氘取代那些潜在的代谢位点上的氢，而不是置换药物任意的，容易取代的氢原子。笔者认为，开发氘代药物的风险要远远高出Concert和Auspex鼓吹的“省时、省钱、风险小”的口号。首先，即使能用氘取代药物潜在的代谢位点，也不一定能提高药物的疗效风险比（Therapeutic Window），而且体外理论上6倍的同位素效应在体内要大打折扣，甚至可以说忽略不计。第二，大部分的氘代药物未必是置换代谢位点的氢，尤其是那些氘代仍然在临床期间，对代谢和毒理理解较少的项目。第三，最最重要的是药物天然就含有微量的氘代药物，也就是说化合物专利申请应该自然覆盖氘代药物，除非申请人能证明氘代产生预期不到的结果（Novel 和Non-obviousness），而这种效果理论上说是很难达到的。诚然，已经有许多氘代药物的专利申请获得授权，如果药物不能上市则罢，一旦上市，原研药公司一定会提起诉讼，而且随着对同位素效应的认识，法官的天平也会进而向原药公司方向倾斜。人们对手性药物和基因专利认识的迁移就是很好的例子。

总而言之，做生意都希望“捡漏”，但是“拾遗者”首先要到“有漏”的地方转悠，而且必须具备识珠的慧眼，否则将永远不会见证奇迹。

附历年氘代药物的相关交易：

2009年06月02日，GlaxoSmithKline与Concert合作，交易额10亿美元。
2010年12月20日，Teva与Auspex合作，交易额未公布。
2012年02月29日，Avanir Pharmaceuticals与Concert合作，交易额未公布。
2013年02月26日，Jazz Pharmaceuticals与Concert合作，交易额未公布。
2013年05月06日，Celgene与Concert合作，交易额3亿美元。