盐野义公布3CL抑制剂二期临床结果、化学结构

【新闻事件】：上周盐野义公布了其3CL抑制剂S-217622一个新冠二/三期临床试验的二期临床部分数据和化学结构。这个68人参与的试验中给药5天后高低剂量组病毒阳性比例分别比安慰剂组降低100%、54%，病毒载量也剂量相关降低（但目测没有达到统计显著区分）、而且没有发现严重毒副作用。S-217622化学结构与辉瑞的PF-00835231完全不搭杠，没有多肽特征、也不是共价配体。这个化合物虽然PK也一般但不需要利托那韦增加稳定性，这可以降低药物相互作用压力。

【药源解析】：这个药物如果能在三期临床达到Paxlovid的疗效将会对抗击新冠做出重要贡献。一是这个药物不需Cyp抑制剂利托那韦的帮助，所以对于很多使用其它药物的患者来说大大降低药物相互作用风险，而很多高风险新冠患者正是那些需要服用多种慢性病药物的基础病患者。二是这两个药物化学结构完全不同，令病毒变异对二者同时耐药难度增加、增加了防疫深度。三是如果以后需要PROTAC这样新技术应对耐药、两个不同骨架提供了更多机会。最后，临床试验中难以发现的罕见严重副作用两个药物可能不同，上市后如果一个出现严重罕见副作用被迫撤市还有一个结构完全不同的同类药物可以保家卫国。

PF-00835231以创纪录速度上市一方面依靠辉瑞雄厚的研发实力和临床试验基础设施，另一个方面非典药物研发积累的经验和已经发现的先导物也起了关键作用。同样盐野义这个药物也是站在巨人肩膀之上，他们根据美国国立卫生研究院分子探针项目找到的两个3CL分子探针ML188和ML300与3CL的晶体结构建立了一个药效团模型、然后根据结合腔三维结构通过虚拟筛选去寻找骨骼清奇的潜在抑制剂。NIH分子探针是当年NIH的一个5年项目，主要是为制药界尚未关注的新靶点寻找足够活性、足够选择性的所谓分子探针，以便学术界有一个工具化合物来研究这些新靶点的生物学功能。这个化合物如果能上市分子探针项目也算没白费劲，也说明所谓curiosity driven研究确实需要支持、因为你不知以后哪块云彩有雨。

所谓药效团是指对某个蛋白有一定结合能力化合物所需要的结构特征，如同招相声学徒要求孩子们要能说学逗唱。有这些结构特征的化合物不一定有活性、更不一定象名字暗示的那样会有疗效，但如果药效团质量比较高确实可以富集高活性化合物、盐野义科学家通过这个技术找到一个活性在10微摩尔左右的苗头化合物。这个活性虽然不算太差，但结构与3CL天然底物没有任何相似之处、也没有多数蛋白酶依赖的共价结合弹头，所以盐野义敢于投入这个系列还是需要一定勇气的。先导物活性是一方面、可优化性也非常重要，如同少年队选拔队员不光看你基本功怎么样、还要测其它指标如骨龄预测你将来的潜力。即使活性真上去了也还会担心是否是测试方法有问题，否则为什么其它蛋白酶抑制剂被迫使用多肽共价化合物？

判断化合物的PK可优化性有一些依据、如RO5，但活性是否能优化到药物水平主要靠化学家的经验和偏见、比如要是有PAINS特征很多人会认为朽木不可雕。但例外经常出现、比如同梅西小时候因为先天缺陷并不被看好，很多上市药物如果只看结构也会被一些化学家抛弃。虽然因为先导物没有多肽特征、没有可形成共价键的基团所以令活性优化难度增加，但同时也令PK和安全性优化难度下降。S-217622的PK优势已经显现，安全性也可能有一定优势。尤其是罕见严重毒副作用很难在临床试验阶段发现，但可逆抑制剂从机制上讲发生率会低于共价抑制剂。在我看S-217622是个比PF-00835231创新度更高的3CL抑制剂，要为盐野义科学家们的勇气和技巧点赞。

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