CRISPR体内基因修饰窗口显著、专利判归Broad

【新闻事件】：今天美国生物技术公司Intellia与合作者再生元公布了ATTR基因编辑疗法NTLA-2001 的第二个临床试验结果，共9位患者接受了一次输入。低剂量三位患者转甲状腺素水平平均下降86%、高剂量患者平均下降93%。高剂量组 据说疗效维持至少半年，但去年公布的更低剂量组一年后有所反弹、TTR水平从一个月后的低于基线52%上升到41%。加上去年公布的6位患者这个疗法共有15位患者使用经验，几乎没有严重副反应。今天美国专利局宣布Broad研究所成为真核细胞CRIPSR编辑技术专利拥有者，Intellia因为从败诉方伯克利大学获得的CRISPR技术所以面临专利侵权麻烦。

【药源解析】：ATTR是因为转甲状腺素变异或老化导致在重要组织蓄积而引起病变，所以分遗传性和老年性两类亚型，主要影响心脏（ATTR-CM）和神经组织（FAP）。NTLA-2001招募的是遗传性FAP患者。NTLA-2001 是一个导向RNA（gRNA）和一段表达cas9和ATTR的mRNA，使用在肝脏蓄积的LNP脂质体纳米技术递送。现在这个疾病已经可以用RNA敲低或小分子药物通过稳定转甲状腺素四聚体治疗，所以并非最紧急医疗需求。FDA批准的第一个Onpattro就是ATTR药物、使用的也是LNP递送技术，但缺点是使用不方便、需要到医院静脉滴注。辉瑞的小分子药物Tafamidis则可以口服、而且可以用于非遗传性的老年性转甲状腺素蓄积。

高剂量的NTLA-2001比现有疗法降低TTR水平似乎更有效，但这个生物标记疗法需要转化为疾病治疗、即真正能改善患者生活质量。低剂量组的持久性似乎是个担心，但可能确实如Intellia所说如果较少细胞基因编辑测量准确度将会噪音较大、不一定是持久性问题。但CRISPR确实会选择性编辑某些特定基因背景细胞或只有特定基因背景细胞编辑后才能生存下来，所以尽管没有明显毒副作用但可能选择了一群寿命更短的细胞。

虽然一针永逸是个理论上的优势，但如果出现罕见毒副作用也更难逆转、对于ATTR这样已经有了更可控有效疗法的疾病来说是否值得使用还是值得商榷。但今天这个试验进一步说明了CRISPR体内编辑的可行性，不仅可以改造足够数量的体细胞影响整体生理功能，而且在较大窗口内有足够安全性、说明脱靶编辑可以控制在较低水平。去年NTLA公布了一些脱靶基因、都需要更高药物浓度才会产生足够编辑活性。

巧合的是在这个技术的高光时刻专利这个历史问题重新浮出水面，因为这个技术的重要性这场专利官司注定会打倒最后一个回合。在2013年3月15号之前，美国一直使用一个与世界所有国家都不同的专利系统，即第一发明体制（first to invent）。这个体系是为了保护和鼓励智力有余而资源不足的小企业和个人。伯克利科学家虽然最早完成了原核细胞CRISPR实验并因此获得诺贝尔奖，但是Broad的张锋教授把应用扩大到真核细胞、并因为花了点加快费所以虽然申请晚于伯克利但授权早于伯克利。伯克利的专利只保护了原核细胞的应用（后来追加了真核细胞的claim），而Broad的专利则只保护了真核细胞。当然真核细胞对制药更关键，张锋虽然没有拿到诺奖但如果获得CRISPR专利权也是巨大收获。

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