氘代是最简单有效的me-too药物开发模式吗?

【新闻事件】：Concert Pharmaceutical的囊性纤维化实验药CTP-656最近在一个小型1期临床中和Kalydeco（商品名：ivacaftor）相比延长了代谢半衰期，而且24小时后的血药浓度也有所提高。这个药物的化学结构和Kalydeco只差一个“中子”，即分子中的一个氢原子被其稳定同位素氘（也叫重氢）取代。Concert和投资人都为这个积极结果欢欣鼓舞，股价当天飙升23%创历史最高至每股22美元。那么象氘代这样在最小限度地改造上市药物是一种最简单有效的me-too药物开发模式吗？

【药源解析】：从默克抗PD-1单抗Keytruda的“奇兵突出”，到赛诺菲凭借一张优先评审奖券赢来180度大翻盘，再到吉利德/艾伯维全口服丙肝方案的价格战，新药开发的竞争正在经历前所未有的残酷。由于支付方对新药疗效安全性的期望值越来越高，再加上全球打压高药价的呼声越来越响，西方制药巨头基本上抛弃了缺乏临床区分，尤其是原研药已经上市的me-too药物开发模式。那么怎么还会有一些公司依然钟情象氘代这样极端的me-too药物开发呢？

当然是为了“捡漏拾遗”。按照Concert Pharmaceutical的说法是“省时、省钱、风险小”。那么实际情况真是如此吗？因为氘和氢原子只相差一个中子（见上图），所以氘代药物和原研药物可能会展现非常相似的物理和化学性质。也就是说氘代药物的疗效和安全性应该和原研药物非常接近。另一方面碳氘键（C-D）比碳氢键（C-H）更稳定，在室温时氘代的一级动力学同位素效应大约6.5倍（kH/kD=6.5）。如果氘代的位置是原研药物的主要代谢位点，氘代可能因为同位素效应导致生物稳定性提高，延长了药物的代谢半衰期。实际上早在五十年前，渥太华大学和施贵宝的研究人员就报道调节交感神经系统的一种小分子的氢原子被氘置换以后，能显著改善这种化合物的体内代谢特征（Science，1961，133，102-104）。而以上CTP-656的临床结果虽然样本数比较少（45个受试者），初步结果表明一些氘代药物的确能在临床上减缓药物的代谢速度。那么氘代药物开发的确“省时、省钱、风险小”，甚至是me-too药物开发的一种捷径吗？笔者认为不是，原因如下：

第一、 氘代药物很难和原研药表现显著临床区分。氘代药物和原研药的主要区分在于代谢位点氘代并显示同位素效应。且不说很多氘代药物并不是在代谢位点氘代，甚至许多药物的肝代谢也不是体内清除的主要途径。即使如以上CTP-656能表现一些半衰期优势，但临床区分并不明显，主要优势是给药间歇和剂量（每日给药2次相比每日给药1次），而不是提高药物的疗效风险比（Therapeutic Window）。当然你也可以以吉利德抗丙肝明星Harvoni（每天口服一次）相比艾伯维Viekira Pak（每天口服一次或两次）为例，前者的销售份额几乎十倍于后者。但Harvoni比Viekira Pak早上市，而且Harvoni每日口服一粒，而Viekira Pak每日口服3粒，再加上有的两次有的一次造成更多不便；第二、因为临床开发耗时长久，氘代药物上市比原研药至少要晚5年以上（比如以上CTP-656目前只在1期临床，即使能上市也要在3年以后）。氘代药物即便能顺利上市也将遭受来自支付方、原研药、甚至仿制药厂家的四面围攻。一个没有显著临床区分的后来者在今天的药监和支付环境下几乎没有可能获得商业上的成功；第三、因为药物天然就含有微量的氘代元素（占0.016%），也就是说化合物专利申请应该自然覆盖氘代产品，除非申请人能证明氘代产生预期不到的结果，而这种效果理论上说是很难达到的。诚然，已经有许多氘代药物的专利申请获得授权，但专利授权并不代表最终拥有专利。如果药物不能上市则罢，一旦上市原研药公司一定会提起诉讼，而且随着对同位素效应的认识，法官的天平也会进而向原研药公司方向倾斜。人们对手性药物和基因专利认识的迁移就是很好的例子。法官的一纸判决完全可能毁掉开发药厂的所有投入。因此投资氘代药物开发的公司都很谨慎，比如目前有两家以氘代药物为中心的制药公司Concert Pharmaceuticals和Auspex Pharmaceuticals。虽然支持这两家公司的投资方也不乏象葛兰素史克、新基等制药巨头，但这些股东占的份额不多，比如Concert公司在2014年上市之前三个最大的股东TVM Capital、葛兰素史克、和Brookside Capital Partners Fund分别只占12.4%、11.8%、和10.2%的股份。而且这两个公司的市值也不高。所以即使投资失败也无关大局，从另一个角度反映了这些制药巨头对氘代药物开发的谨慎态度。

综上所述，氘代药物的开发并不一定“省时、省钱”（到目前为止还未有一个氘代药物获批上市），而且风险高度滞后，不是一个最简单有效的me-too药物开发模式。

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