大厦将倾：TIGIT抗体SCLC三期临床失败

2022年3月30日 | Filed under: 制药工业,制药企业,抗肿瘤药,药物化学,新药研发,制药常识,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天罗氏宣布其TIGIT抗体tiragolumab 在一个叫做SKYSCRAPER-02 的SCLC三期临床一个中期分析中错过PFS和OS终点。这个试验招募490位未经治疗的晚期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，比较Tira与标准疗法PD-L1抗体Tecentriq加化疗 (carboplatin 或etoposide)联用与标准疗法比较对PFS和OS的影响，虽然加入Tira耐受性不错但没有改善生存、据估计试验完成显示改善生存的机会也很小。这是TIGIT抗体的第一个三期临床结果，罗氏还有多个Tira参与的三期临床在进行中、今年估计还会有二三个三期临床结果公布。

【药源解析】：SCLC是恶性程度较高的一类肺癌、属于神经内分泌肿瘤，占肺癌的15%。SCLC是与更常见NSCLC完全不同的肿瘤，分子变异、增长速度、转移速度都有显著差异。这是一个治疗难度很高的肿瘤，多个新机理药物在此折戟沉沙、其中比较有名的是ADC药物ROVA-T。一线疗法最近有些进展，如PD-L1药物Tecentriq 和Imfinzi 分别在Impower-133、Caspian试验中比化疗多降低27%和30%死亡风险、延长2.0和2.7个月的总生存期。但K药在KEYNOTE-604试验中与化疗（依托泊苷+铂类药物）组合与标准化疗比一胜一负，改善PFS终点但错过OS终点。这些数据说明PD-1药物的作用比较轻微，基本在有效无效之间游荡。有趣的是默沙东今天刚刚宣布开始K药与其TIGIT抗体在SCLC的三期临床，这个新闻对默沙东也是一盆冷水。SCLC二线疗法进展也很缓慢， Rova-T和O药先后在此适应症失败。SCLC虽然对化疗非常敏感但复发率也很高，复发后成为比较难治的一类肿瘤。两年前FDA通过加速审批通道批准了Jazz和PharmaMar的小分子细胞毒药物Zepzelca，这个药物在二线人群产生35%应答率。

PD-1药物的发明颠覆了晚期肿瘤的治疗，很多必死无疑的患者实现长期生存。遗憾的是只有少数患者对PD-1药物比较敏感，增加肿瘤对PD-1药物敏感性成为制药业的一个主要攻关项目、希望PD-1药物长期肿瘤控制活性可以在组合疗法中延续。但这个探索难度很大，曾经被寄予厚望的IDO1抑制剂、偏向型IL-2都在三期临床中高调失败。两周前FDA刚刚批准的Lag-3抗体Opdualag是一个少见的成功案例，当然适应症是对免疫疗法比较敏感的黑色素瘤。Opdualag也是少数没有单方活性完全依靠对PD-1抗体的增敏活性而上市的药物。

TIGIT是另一个可能与PD-1通路协同效应的靶点，与Lag-3一样也是所谓的免疫检查点、也同样没有单方活性。没有单方活性要一分为二地看，虽然疗效差是个缺点、但可能安全性会更好。如果在组合疗法中真能助PD-1药物一臂之力，安全窗口不一定比化疗组合小。2020年ASCO罗氏宣布在NSCLC的二期临床CITYSCAPE试验中发现Tira与T药组合在PD-L1阳性肺癌患者产生较高应答率、掀起TIGIT大潮。但应答主要发生在T药主场PD-L1高表达人群有点怪异，毕竟PD-1药物最需要帮忙的是PD-L1低表达人群。当然早就有研究显示PD-L1对应答的预测有限，更是一个疾病恶性程度的标记。Tira在PD-L1高表达一线NSCLC的三期临床SKYSCRAPER01正在进行，这是TIGIT领域最为关键的试验。而SCLC本来是个高难疾病，PD-1药物对这个疾病也是无可奈何、罗氏本来也没有报太大希望。TIGIT是一个比lag-3竞争还要更激烈的靶点，罗氏、诺华、施贵宝、默沙东等肿瘤巨头都在这个领域有深度布局。

利用免疫系统的多样性和精准性可能是最终治愈肿瘤的必经之路，但是九九八十一难是躲不过去的。与化疗和靶向疗法不同，免疫疗法要借助免疫系统、求人总是不如求自己。目前真正安全有效的免疫疗法还是很有限，我们免疫疗法的发现、评价、和选拔体系还需要大幅度改进。但是实践证明赶尽杀绝肿瘤细胞的化疗和靶向疗法无法治愈晚期肿瘤，解铃还须系铃人、多数肿瘤细胞没能修炼成可以杀死宿主的转移肿瘤可能主要是因为免疫系统没有尸位素餐。免疫疗法之路注定坎坷不平，但是一个征服肿瘤的重要方向。