PI3K或成为首个带星靶点

【新闻事件】：上周FDA ODAC委员会组织17位外部专家讨论PI3K抑制剂在血液肿瘤的加速审批问题，结果专家组以16票支持、1票弃权一边倒支持这类药物在血液肿瘤不能用单臂非对照临床试验结果提前通过AA通道上市。主要原因是现在批准上市的四个药物虽然都在二线以后血液肿瘤治疗产生较高应答率，但有6个对照临床试验显示这类药物不仅没有改善OS、而且可能缩短了OS。这是FDA首次对一类靶点药物提出AA上市的特别要求，也是少数没有工业界声音的专家组会议。

【药源解析】：FDA批准药物的标准是要求新药比已有疗法更加安全有效，最可靠的办法是通过RCT验证。但RCT耗时较长，对于有些严重致死疾病患者没等到三期结果出来就死亡了。为了避免这样悲剧的出现，FDA设立了加速审批通道、让严重威胁患者生命疾病药物能通过早期非对照临床数据如应答率上市，21世纪治愈法案甚至要求只要没有严重耐受问题的在研药物都可以在患者要求下同情使用。因为AA设计就是根据模糊数据做出明确判断，所以出现各种复杂情况不能算是意外。

惰性淋巴瘤本身致死性较低，所以对副作用要求较高、经过一番实践现在大家都理解了cure can't be than the disease的道理。ORR、PFS这些指标与OS的关联程度与疾病严重程度、疾病本身特性、靶点都有关系，因为前者只是观测肿瘤大小的变化、后者涉及机体的整体功能。据统计靶向疗法中20%延长PFS的药物反而缩短OS、而12%缩短PFS的药物反而延长OS，影像学指标与生存脱钩一个最简单解释是杀伤肿瘤的同时也严重损伤了健康组织、即毒副作用太大。

PI3K是脂激酶，给底物加上磷酸后改变其性质。类似封控期间发放通行证，拿到通行证的人会有不同功能。当然如果通行证发放过多会有不良结果，PI3K是肿瘤最常见变异基因之一。但最常见不等于最关键，PI3K也可能只是肿瘤发生较早嗅到机会或较容易发生的变异。事实上很多肿瘤虽然有PI3K变异，但对这个变异的依赖并不是绝对的。没有它还有其它通路可以维持肿瘤的生活方式，这导致整个PI3K-mTOR通路抑制剂的单方活性都比较有限。另外PI3K共有8个亚型，早期药物因为设计问题选择性普遍较差、这也是导致治疗窗口较小的一个原因，如果想通过提高剂量改善疗效会影响其它亚型的正常功能。

另外还有研究显示PI3K变异肿瘤患者的正常组织也有PI3K变异克隆，所以肿瘤组织与正常组织的差别并没有想象中那么大。事实上单方疗效比较好的是PI3Kdeta抑制剂，但这个亚型在血液肿瘤变异并不多、PI3Kdeta抑制剂直接杀伤作用也不强。事实上这类药物最早是作为免疫疾病药物开发的，在临床试验中发现部分同时患有淋巴瘤的患者有显著应答才转向用于抗肿瘤。所以这类药物可能是通过调控肿瘤微环境而起的作用，有意思的是虽然PI3K高调多年但仕途坎坷、其下游的BTK却弯道超车成为血液肿瘤的一个超重磅靶点。

除了ORR与OS的脱节、PI3K复杂的关系网，PI3K被靶点黑成为第一个带星牺牲品的另一个原因是已经有多个对照试验做实了OS收益欠佳的事实。这和Aduhelm境遇比较类似，只是粉状蛋白从来就不是AD疾病的一个可靠标记。上周这个投票结果说明业界专家现在认为抑制PI3K这个策略与其它机制比对延长血液肿瘤患者生命是个更小概率事件，未来此类药物要上市都需要通过三期试验的正式选拔。

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