2015 Fierce15：精兵强将能否夺营拔寨？

今天Fierce Biotech公布了2015年入选Fierce15的15家早期生物技术公司。不出所料，癌症、神经退行性疾病似乎是生物制药目前最关注的疾病领域，免疫疗法、基因编辑则是最受关注的新技术。另一个特征是这些公司虽然很小，但领军者都是战绩斐然的制药界资深人物。这些公司代表生物技术投资者现在认同的最具潜力的新技术、最需要解决的制药难题、以及可以找到的最合适研发团队。这15家企业可谓精兵强将，船坚炮利，但他们能攻克肿瘤、阿尔茨海默病等世界难题吗？

这15家企业基本涵盖了现在最热门的新药技术，有些可能颠覆我们对整个疾病的理解。Alector认为神经推行性疾病本质上是免疫疾病，因为很多和AD、PD有关的基因也是免疫系统的重要组成。而Padlock认为治疗自身免疫疾病应该从控制抗原的产生入手，而不是抑制免疫系统。NGM则准备通过化学手段重复胃肠绕道手术的治疗效果。这个手术原来只是为了减肥但意外发现很多人的糖尿病被治愈了，可能和胃肠道分泌的代谢激素有关。Denali准备把基因泰克的Sabry法则用到中枢神经疾病，这是一个看似顺理成章但实际是个颠覆性理念。中枢疾病几乎没有抗体药物，而大多数小分子药物在治疗浓度都是多靶点药物。单靶点治疗单疾病在中枢领域从未被确证过。Myocardia的理念类似，把复杂的心血管疾病中病理单一的一种罕见病剥离出来用单靶点药物单独治疗。

基因编辑是现在最火的新技术，CRISPR Therapeutics和Intellia都以开发这个技术入选。 Arvinas则开发另一个叫做PROTAC的相关技术，可以选择性降解目标蛋白，所以很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点可以用这个技术调控。这些技术目前主要用于靶点确证，但长期目标无疑是作为治疗药物。SQZ来自Robert Langer实验室，在开发一种药物递送技术，可以把无法通过细胞膜的药物带进细胞。

肿瘤免疫疗法则是现在最热门的治疗手段。Cell Medica开发新一代CAR-T，同时开发治疗病毒感染的异体CAR-T。Surface Oncology从多个角度解决肿瘤免疫微环境的免疫抑制问题，从抗原表达、阻断免疫抑制信号、到T细胞活化。Intellia也用CRISPR技术改造CAR-T。Unum则是开发T细胞版的ADC，把肿瘤识别抗体和T细胞结合，理论上可以扩大CAR-T、TCR的治疗范围。记得某位牛人说过：when you solve a problem, surround it。现在免疫疗法可以说是被团团包围。

Revolution是个天然产物公司，创始人是前一阵发明合成机器人的Martin Burke。他们提出一个抗真菌药物两性霉素B的一个新机理，并可以据此有目标的改造这个药物去掉其严重肾毒性。Syros的核心产品是CDK7抑制剂，Yumanity的核心产品是CEO Tony Coles。

这些技术和理念无疑非常激动人心，基本代表了2015年生物制药的理解水平。但是要把这些技术转化成产品需要其它方面的创新。现在极少有企业敢于绕过现在临床前的筛选体系，而肿瘤、神经退行性疾病的动物模型是出了名的不可靠，如何解决这个短板对这些优秀创意的生存和发展至关重要。肿瘤免疫疗法的毒副作用控制、如何攻破实体瘤是临床开发的难题。CRISPR能否超越ZFN? SQZ能否超越多聚精氨酸、纳米递送系统？限制药价威胁是否会影响投资者对这些高风险、高回报项目的热情？2015，机会与挑战并存。

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