靶点选择和化合物评价贯穿新药发现的复杂过程。 这哥俩磕磕绊绊走过漫长的十几年,时而同床异梦彼此怀疑、时而相互打气一起仰望星空。这个过程与古代科举考试选拔人才有相似之处,靶点相当于应试学子、评价则是一层层的考试。显然没有人能准确预判哪个少年能中进士,科举制度下选出的进士不乏废物、也淘汰了不少真正国家栋梁,但这个制度还是起到一定富集人才的作用。用这样粗糙体系选拔人才结果受运气影响很大,张好古虽然是个虚构人物但也有现实的影子。这与新药发现殊途同归,抗癌药的发现尤其如此。
最早的化疗药物氮芥来自化学武器芥子气泄露事故,29岁的医生Alexander细心地发现中毒者白细胞被大量杀伤,从而想到用来治疗白血病、揭开化疗的序幕。70年代美国化学家Rosenberg想研究电流对细菌的影响,他选择惰性铂电极以避免化学反应干扰。结果他发现通电后细菌停止繁殖,但他并没有马上得出电流影响细菌的结论。他把电解液加到另一个培养皿结果发现也能抑制细菌繁殖,继而发现他的惰性电极并不是完全惰性、而是生成了少量的顺铂。接着他又来了个智慧跳跃,说顺铂能杀细菌估计也能杀肿瘤,最重要的一类化疗药物从此诞生。现在我们知道能治疗肺癌的Kras抑制剂都无法治疗同样有Kras突变的胰腺癌,抑制细菌繁殖大多数时候无法转化成抑制肿瘤。
这种靠到民间找打油诗人选拔人才方法太不稳定,制药界需要更系统的选拔机制。70年代美国国立肿瘤研究院开始了一项大规模筛选天然产物抗癌药物计划,由于当时筛选通量和模型限制只有一个叫做紫杉醇的化合物在B16和一个白血病模型有一定活性,但无论从治疗谱和疗效看都谈不上惊人。当时的机制研究显示这个化合物能够中断有丝分裂、是一个全新机制,另外实在没有更好的选择、NCI也要交差。所以矮子里拔将军紫杉醇进入临床研究,科学家惊喜发现这个化合物在患者肿瘤疗效要广谱很多、只是后来发现治疗剂量下紫杉醇并无终止有丝分裂活性。
从氮芥到现在抗癌药有了近100年的发展时间,我们的现在科举考试是否能可靠找到超重磅药物呢?下表是2021年销售最高的5个机理(共6个药物),代表过去十几年最成功抗癌药物。
这些超重磅产品的一个共同特征是各不相同,除了K药都是FIC。O、K几乎同时上市,但是O药第一个完成临床概念验证(也最早在日本上市)、在我眼里是真正的FIC。Perjeta是踩在赫赛汀的肩膀上,虽然工作机制不同但只能算半个FIC。
那么这些药物在临床前的科举考试中成绩如何呢?O、K两药都曾经差点被各自公司抛弃。一是这两个药物在临床前动物模型活性实在非常一般,二是这两个药物不直接杀伤肿瘤、而真正的肿瘤杀伤物质(如穿孔素/顆粒溶解酶等)在临床前模型很难定性、定量。
Revlimid是反应停衍生物,这里面有几个影响历史的意外、有好有坏。反应停是制药史上最大悲剧,但撤市后一个以色列医生用它治疗猩红热发现效果不错、后有研究显示这类药物有免疫调节作用。80年代有人想到用这个机制治疗骨髓瘤,并显示较好疗效。Revlimid只是专利期更晚的反应停衍生物,多年占据小分子药王宝座。如果你认为这只是Revlimid所有的贡献那你就图样图森破了,这类化合物还因为与CRBN结合开辟了PROTAC领域。这也算是反应停的救赎吧,一万多海豹婴儿是个巨大灾难。
Imbruvica当年以100万美元的白菜价打包卖到Pharmacyclics,估计接近0。一是这个化合物是个共价化合物、当时受到普遍歧视,二是BTK因为功能繁多很多人担心副作用太大。另外这条通路上乡试成绩更好的药物或者没有单方活性、或者毒性太大。Ibrance也是历经坎坷,1999年合成、2007年才开始二期临床,主要原因是早期CDK4/6抑制剂选择性太差坏了这个靶点的名声、另外早期临床不够精准导致实体瘤整体应答率较低。
Perjeta是个HER2二聚抑制剂,理论上是个FIC但更像赫赛汀的换代产品。HER2早期的设计理念是用抗体或小分子阻断这条信号通路,但是后来发现抗体无论结合哪段胞外区都无法阻断信号通路、胞内还是马照跑舞照跳,赫赛汀临床疗效更主要来自ADCC等免疫介导效应。而小分子抑制剂因为HER2表达量太高需要极高活性和剂量才能彻底阻断这条通路,所以也没有大产品出现。ADC兴起后人们意识到HER2高表达是一个优势、因为这样会有更多毒素被内吞,Enhertu确实颠覆了乳腺癌的治疗、过几年可能会进到状元榜。但是HER2起了多少作用现在还存疑,因为Enhertu在HER2无表达肿瘤也有相当应答率。
从早期的氮芥、顺铂、到后来的紫杉醇、到现在的支柱抗癌药,运气似乎起到了更重要的作用。这些产品在临床前的评价体系中表现并不突出、或表现不错但与后来的临床疗效无关,而有些根红苗壮的产品如Kras抑制剂却在对照试验中被标准疗法逼平。2012年的一个分析显示35%的抗癌药与某种意外发现有关,对于FIC产品比例可能还要高。那么现在的早期评价选拔系统是否完全无用呢、我们是否要把运气作为核心竞争力呢?当然不是。首先有些药物如格列卫确实可以被现有体系发现。另外和科举考试一样现在的评价体系还是能可靠优化一些性质的,如选择性调控某条通路、急毒、PK等。再一个非常核心的因素是区分度、一个机理必须与已有产品有足够区分才可能成为重磅,而是不是新机理很容易判断。人体疾病高度复杂、人类技术还很落后,所以预测能力更高的评价体系需要长时间搭建。任何评价体系一旦成为优化目标都会在一定程度上失去评价体系功能。科举考试选拔了“未行先起尘”的书虫、GRE考高分不会用英语的人也很多,我们在优化化合物的时候要避免进入这个思维误区、一个化合物在优化体系中的表现只是评价其成药潜力的一个方面。
细心的读者可能看到这些超重磅产品的靶点都是功能相对广泛的野生靶点、而不是只在肿瘤细胞才有的变异蛋白。野生型靶点虽然不如变异蛋白特异性高,但反过来也更多才多艺、上得厅堂下得厨房。这个性质可以让真正的重磅药物在临床前不相干评价体系中至少在某个剂量区间也可以显示一定疗效,凭借这个疗效得到进入临床显示真正治疗价值的机会。就是说重磅药物要在科举制度中胜出经常需要既会写八股、又能安天下,只会写八股的进入临床会失败、不会写八股的根本没有进入临床的机会。
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