制备抗体药物偶联物（ADC）的特异性偶联技术

2014年11月7日 | Filed under: 制药工业,抗肿瘤药,药物化学,新药研发,推荐技术,文献综合 | Posted by: 吕顺

如果说癌症免疫疗法是最近几年抗肿瘤研究最大突破的话，抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugate，ADC）可能是当下新药研发技术上的最大热点。抗体药物偶联物不是一个新概念，最初来自1907年提出的“魔术子弹”，也是上世纪七十年代所说的“生物导弹”。ADC在结构上采用一段小分子（通常叫接头或Linker）把一个单克隆抗体（制导系统）和几个强效抗癌药（弹头或Warhead）连接起来，这样既保持前者象抗体一样对肿瘤细胞的特异性又能充分利用后者的细胞毒性。虽然ADC的概念很直接，但实际上做起来并不简单。现代意义上的ADC从70年代末就开始开发，直到2000年第一代的ADC才获得上市（gemtuzumab ozogamicin，商品名：mylotarg），而且后来又因为疗效小和耐受性低在2010年主动撤市。西雅图遗传（Seattle Genetics）的Adcetris（通用名：trastuzumab emtansine）是ADC研究领域的真正突破，在2011年8月获得美国FDA批准上市。而ImmunoGen/罗氏的Kadcyla（通用名：ado-trastuzumab emtansine,T-DM1）是第一个获批用于治疗固体肿瘤的ADC（2013年2月）。

在高度缺乏优质靶点的今天，ADC类药物的开发更受到制药工业的重视。这一点从上周结束的2014年国际ADC大会的规模就略见一斑。5年前的第一届会议只有60人参加，短短5年后参会人数飙升至上千人，而且注册费高达2500美元。现在的ADC药物开发更多的是技术开发，改善ADC领域从偶联的特异性、抗原诱导的内化到循环系统稳定性等多方面技术细节。从这次ADC大会报告的内容来看，目前ADC研究领域更注重和抗体偶联的均一性和接头的稳定性，这两个领域的总和超过整个ADC研究力量的一半。

以Adcetris和Kadcyla为代表的二代ADC药物实际上是许多成分的混合物，比如Adcetris分子中的抗体连接MMAE分子的个数在0至8之间，其中一个抗体连接4个MMAE的成分最多，同时也有少部分的抗体没有携带任何药物分子（裸抗体）。再加上药物连到抗体的不同位点，使ADC药物的成分变得更为复杂。ADC药物制备的非均一性不仅对药物的生产、质量控制造成很大挑战，还有证据指出和ADC药物的药效也有直接关系。研究人员解决这个问题的途径也多种多样，比如通过生物途径在抗体引入非天然氨基酸残基以便提高和药物偶联的特异性，通过酶催化引入完全不同的官能团以便偶联，优化偶联的化学反应模式（比如巯桥键等）形成更独特的化学结构增加选择性。作者把本次会议披露的偶联技术整理成表供读者参考。