愿望和现实：正确对待实验动物模型

【新闻事件】：英国爱丁堡大学的Malcolm Macleod教授以及合作者统计了1992年至2011年发表的2,671篇文章的动物实验结果，结果发现这些实验中只有25%的动物入选是随机的，30%的实验设计是双盲的，少于1%的实验计算过达到统计学显著所需的样本量，且只有在12%的文章中作者做了没有利益冲突的承诺。加拿大McGill大学的Jonathan Kimmelman团队也发现，在舒尼替尼已经发表的158个临床前模型中没有一个是双盲实验且计算需要统计学显著所需的实验动物数目，只有58个实验的治疗组和对照组动物的入选是随机的。而且科学刊物更倾向于发表那些动物实验的阳性结果。

【药源解析】：最近美国开始大选，候选人为了造势药价再次成为舆论的中心。美中药源也刚刚随大流讨论了“药儿为什么这样贵”，阐述了其核心原因是药物的价值，虽然药物的价值很难定义，但只有高附加值的药品才能充分利用药厂的“定价权”卖出最高价格。当然，更有效地开发高价值的药品才是实际问题，所以目前研发的低效率是药物价格居高不下的根本原因。

众所周知，平均大约有95%的药物在临床开发阶段失败，其中缺乏明显疗效尤其是抗肿瘤新药开发失败的最重要因素。即便如此，虽然动物和人，疾病模型和疾病本身有着巨大区别，但实验动物模型依然是预测人体临床疗效和安全性，降低临床开发风险的最重要步骤之一。

Macleod教授在文章中强调实验动物的“随机分配”、“双盲性”、“动物样本数”、和人为因素，这些因素都很重要，而且几乎和人体临床的要求如出一辙。但是，大部分实验动物比如小鼠是基因工程产品，每组或每只动物之间的差异非常小（“次品”除外），实验动物入选的“随机”和“双盲”对实验结果的影响相对较小。明显的误差或许更多来自“构建模型”本身。比如肿瘤动物模型主要分为原位和异位模型两类，常见的模型有小鼠接种模型、皮下异位移植模型（PDX）、原位移植模型（PDOX）、转基因“肿瘤鼠”模型等。但无论是哪个模型，在构建模型时都难免造成肿瘤之间的明显差异。所以有时实验人员不得不人为地挑选入选动物，搭配那些肿瘤大小明显不一的荷瘤鼠以便治疗组和对照组更具可比性。

当然，如果有足够的样本量，双盲和随机的实验动物能达到更好的效果，但这不仅大幅度地增加了实验成本有时也不具备实际操作性。比如小鼠接种模型通常每组的样本数为10只动物（大学实验室可能会少一些），如果每组增加到几十甚至上百个动物时，实验人员很难保证构建模型和之后给药的一致性。所以笔者以为研究人员在进行动物实验时更要注重“疗效的大小（是否统计性显著）、阴性/阳性对照是否异常、量效曲线是否异常、模型的重复性、生物标记，证实疗效是否通过靶点而产生”等。更重要的是这些基本实验原则也是可以做得到的。

除了以上动物实验的“6项基本原则”之外还有一些是研究人员难以做得到的。有一些正如Macleod和Kimmelman所指出的还是人为因素。比如绝大多数刊物对临床前的实验通常只接受含有阳性实验结果的稿件，研究人员有时也会因其它压力，对动物实验结果“严刑拷打”，表现在选择性地挑选阳性结果报道。这些人为造成的“假阳性”显然明显增加后期临床试验的失败率。

实验动物和人类，动物模型和疾病的天然差异是动物模型无法准确预计人体临床结果的主要原因。当然科学在发展，研究人员一直在努力构建那些成本低又能更好模拟人类疾病的动物模型。比如最近在“2015波士顿肿瘤模型大会”（Tumor Models Summit Boston 2015）上，许多厂家报道了一些引人注目的进展，有一些动物模型甚至符合不断发展的精准医学要求，模拟不同基因突变的人类疾病。其中包括JAX的“嫁接2种人源免疫系统和肿瘤”的共移植NOD SCIDδ（NSG）人源化小鼠模型、Taconic Biosciences采用人源基因、人源细胞、以及人源组织的基因工程小鼠创建的精准医学模型；携带人源免疫系统比如aNOG小鼠能表达人类免疫细胞，象T细胞和B细胞。冠科（Crown）也在会上介绍了其号称拥有16000个 PDX肿瘤模型的皮下异位移植模型（PDX）平台，能为不同的用户提供服务。在同一天，药明康德还推出了全球首个肿瘤模型的移动信息数据平台 OncoWuXi App。该手机APP为用户提供了一个便携式的实验动物模型数据库，能即时查询“1000多例人源患者肿瘤异种移植模型（PDX）、人源细胞系异种移植瘤模型（CDX）和鼠源同种异体肿瘤模型（syngeneic）”的“生长动态、组织病理学、临床信息、基因组学和 SoC 药物敏感型数据”。

“理想很丰满，现实很骨感”，虽然实验动物模型距离真正模拟人类疾病还有相当长的路要走，但只要正确对待这些差距，就可以在一定程度上降低后期临床开发的风险。

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