伯乐相马与姜太公钓鱼

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新药研发成功率从一期临床开始算约为10%，如果从立项开始算一个全新机理项目成功率可能只有0.1%。这么低的成功率迫使很多药厂要等到机理通过临床概念验证（POC）才敢立项行动、但这时有能力做的厂家数量也剧增，导致一个项目要么没人做、要么人人做的尴尬局面。全新机理中识别、打造米其林三星项目很困难，今天八卦一下。

寻找重磅药物类似从青少年队选拔将来能带领球队拿冠军的球星。即使橄榄球这种完全透明的运动也很难通过低水平比赛表现找出能在职业联赛枪林弹雨中临危不乱的clutch球员， Brady这位史上最杰出四分卫在职业球探们眼前打了四年大学联赛后参加NFL选秀仅排在第199顺位。从临床前化合物中找到能在三期临床复杂情况下击败标准疗法的新药更难，万里挑一的成功率、参差不齐的复杂数据令新药发现比NFL球探的日子更难过。虽然新药发现的正史中到处都有伯乐大师从马场中一眼挑出唯一那匹千里马的奇迹，但野史也记载不少姜太公钓到各种意想不到大鱼的故事。

请伯乐选一个苗子然后驯10年成为千里马，还是养1000匹让它们优胜劣汰直到千里马显露头角再投入重金训练一直是两个相互竞争的体制。前者可以叫伯乐相马、或pick the winners，项目一旦选好了执行只是个投入问题。后者类似姜太公钓鱼、或kill the losers，这个策略假设所有马都几乎不可能成为千里马、将被筛掉，无论开始的表现和面相。然后让它们经历一轮轮赛马的考验，每一轮筛掉一部分选手、直到最终千里马现身。如果你真有伯乐的眼光前者优点不言自明，因为成本更低。但实操中极少有人有这个眼光，所以后者更实用。

事实上有些千里马根本就不是在马群里挑出来的，而是从牛羊驴骡堆里遇到的。据统计60%的药物发现有意外（serendipity）成分，从青霉素、顺铂、到伟哥，无心插柳柳成荫。另有一些重磅药物虽然最后上市，但成长过程都遇到因为前景太差而几乎被终止的经历，如他汀、紫杉醇、PD-1药物，自古英雄多磨难。还有一些尽管机理与总体数据很不匹配，但因为毕竟有一个形式上的机理所以仍被认为是理性设计的成绩。只是按照同样逻辑再也没有找到成功药物，比如肿瘤的免疫疗法，ADC以后可能也会落入这个范畴。

在如此复杂背景上Kill the losers学派认为不拘一格比明察秋毫更重要、云彩多了总有一块有雨，但也并不是把运气作为核心竞争力。淘汰项目只是表象，用有准备头脑搜寻可能胜出的资产是本质。同样原因Pick the winners学派也不是不撞南墙不回头，而是强调坚持对新药发现的重要性、粉状蛋白药物是个最新的例子。两个模式极少完全对立，都需要精通相马、筛马、赛马之术，只是决策对不同阶段数据依赖程度有差异。好比西天取经，如果你认准了往东走才能到西天，就是经历810难也不可能见到真经。但即使走对方向往西走，遇到白骨精就要回高老庄也还是与真经无缘。这个行业几乎条条大路通失败，任何模式都注定缺点突出。

虽然你无法计划意外惊喜，但是还是有一些技术能防止意外惊吓的，这实际是新药发现的主要内容、整个新药研发体系都围绕所谓的资产去风险化。业界也根据经验教训总结了很多提高成功率的规律，比如五规则、阿斯利康的5R1C、辉瑞的三支柱原则等，目的是防止普通球迷参加选秀、或被偶然因素误导，以降低失败风险。即便一个机理在临床前得到充分鉴定，预测其临床表现依然困难、90%进入临床的资产无法上市。预测能否成为重磅药物尤其困难，即便完成临床研究甚至上市以后也有吸入胰岛素、减肥药Acomplia这样销售与预测完全不匹配的情况。

两个策略都承认一个早期项目成功率是极低的。POC一般要到二期临床，如果成功的话后面三期成功、继而上市的机会约为50/50。按千分之一成功率算从立项到二期已经筛掉了99.8%的项目、这期间会遇到各种复杂情况，新药发现的本质就是用最低成本、最快速度从0.1%成功率的项目中找到50%成功率的那几个项目。从技术上讲完成POC已经去掉了一个新机理的大部分不确定性(de-risked)，但从成本上讲只走了一半的路，三期临床通常需要与临床前到二期所有花费差不多的投入。三期临床是最重要的测试，PD-1一线肺癌的争夺说明这是能决定药王与普通好产品的关键步骤。

成功POC资产也各不相同，生物机制清楚、临床前数据完备、一期耐受性良好的资产比机制模糊、数据残缺不齐、治疗窗口狭窄的资产成功率高很多。这类似高考模拟考试同样成绩的两个考生，一个一贯成绩优良、一个中小学大部分考试都没参加，正式高考中的成功率也不会相同。也有一些类似考生只有一次数学竞赛获奖记录但没上过中小学的情况，这种孩子可能确实是天才、也可能是就这次竞赛蒙上了。

成功例子如辉瑞发现伟哥，失败例子则更多、如诺华的IL1抗体canakinumab。Cana在一个叫做Cantos的心血管试验中意外发现能降低77%的肺癌发病率，但在两个前瞻性三期肺癌试验中未能达到试验终点。诺华还曾经追逐过双磷酸骨质疏松药物在转移乳腺癌的开发，最后也放弃了。至于有些家长自认为自己孩子骨骼清奇、20年后注定成为栋梁之才不仅没有充分尊重千分之一成功率的含义，而且还可能干扰对数据的判断，把science-based研发过程变成confidence-based。从HDL到CD47，不是说这样靶点永远不会成药、但投入和产出不成比例，这种非理性的所谓理性药物设计不可持续。

无论使用什么策略首创药物发现成功率都很低，如默沙东前研发总裁Perlmutter所言每个成功药物都是”bloody miracle“。在POC之前或遇到cana这样意外发现保持定力十分重要，在成功率只有千分之几时对某个性质或单个数据的过度解读是非常危险的错误。但贻误战机同样后果严重，因为要因此面临落后和内卷的惩罚。厂家要么为巨大的机理不确定性焦虑，要么为繁多的竞争对手担忧。进亦忧、退亦忧，纠结是常态。Pick your own poison。

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