冰生于水、青出于蓝

首创药物（FIC）比较罕见，一个机理经过首创药物概念验证后仍可能产生多个大产品，争夺同类最佳（BIC）甚至快速me-too可能是新药创新最重要的竞争空间、策略也相对成熟。能够完成概念验证的首创药物都是经过反复优化而来，所谓BIC或me-better是指你在别人已经优化好的基础上进一步改善，以在市场竞争中弥补后发劣势。

常言道学无止境，任何药物都有继续优化的空间。但现在的首创药物极少有明显有缺点，80年代首创药物需要一日三次给药、或最高耐受剂量下不能饱和靶点的事情已经很少发生了，所以通过简单延长半衰期或提高亲和力已经很难产生BIC了。虽然不排除窗口较小的机理可能在没有明确设计策略指导下也随机产生疗效和安全性更平衡同类最佳的可能，但一般来说要想成为真正的me-better通常需要冒一定技术风险。这个时代要想青出于蓝胜于蓝需要一点风萧萧兮易水寒的决心和勇气，今天就聊一聊这些策略。

1. First-in-indication

最可能实现弯道超车的策略找到更市场大或更难预测的适应症，显然这个策略风险也更大、否则首创药物不会忽略这些适应症。新适应症可能来自意外发现，比如降糖药SGLT2抑制剂治疗心衰，当然这个意外首先是源自礼来愿意冒险做了Jardiance的心血管疗效试验、算是偶然中的必然。另一个类似的例子是现在火出圈的减肥药GLP药物，这类药物20年前作为降糖药上市、也产生了超重磅产品，但真正爆红是作为减肥药。这个疗效临床前不明显，是后来临床试验中才发现的。

有些药物长期广泛使用会发现新用途，但这时首创药物可能已经专利过期，用一个新分子重复已经观测到的临床疗效是个风险较小但可以产生重磅药物的策略。从80年代ACE抑制剂Altace到本世纪的Entresto从降压改行治疗心衰，到CD20抗体Ocrevus从CLL跨越到MS。也有一些新适应症来自研发人员或临床医生的直觉，比如雷那度胺（严格说是沙利度胺）本是反面教材的第一主角，但科学家利用它抑制血管生成性质一度成为小分子药王。最近德国医生把CD19 CAR-T成功用于无药可治的SLE患者也是一个例子。

对于活性广泛机理来说开发方向可能有很多，这时候正确选择开发策略可能比谁第一个发现药物分子、甚至谁第一个实现概念验证更重要，这方面最具代表性的案例是PD-1药物的竞争。毋庸置疑，施贵宝承担了最大风险、首先实现了Opdivo的临床验证，但遗憾的是在最关键的NSCLC一线治疗方案开发中出现几个误判，比如单方使用的PD-L1水平界定和复方使用的联用药物选择，导致Keytruda后来居上成为药王。处于更后面的AZN则凭借Imfinzi首先在三期NSCLC 治疗的优异数据在第二梯队中脱颖而出，分得一大杯羹。

这些例子虽然机理上是me-too药物，但赚钱的是全新适应症，其难度和风险比简单跟踪高很多。

2. 提高选择性

对于抗体药物来说选择性通常不是问题，但小分子的选择性可能是个软肋。DPP4抑制剂是一类重要的二线降糖药，第一个完成这个机理概念验证的是诺华的Galvus，遗憾的是这个分子用了一个选择性稍差的可逆共价弹头氰基作为主要结合着力点，导致选择性稍差。但POC数据令默沙东闪电上市了Januvia，成为当仁不让的同类最佳。三代EGFR抑制剂提高对野生EGFR选择性因此降低毒性、解决了T790M耐药难题。早期CDK4/6抑制剂选择性较低无法解决毒性问题，后来辉瑞的Ibrance打到足够选择性才成功上市。前面讲过KarXT用组合策略解决选择性难题，不再赘述。

3. 改善药代动力学/药物分布

改善药代动力学性质一直是me-better的一个重要策略，胰岛素自1923年上市出现了几类通过调整释放动力学而在不同场景使用的换代产品，多个胰岛素产品100年后的今天仍是重磅药物、也让诺和诺德积累足够资源开发了GLP1药物。GLP1系列药物本身也是一个PK逐渐改善的过程、主要是通过延长半衰期以减轻注射负担，从一开始的一日三次到现在的一周一次，还有人在研究一年一次的。Abraxane是通过改善药物分布成功上位的例子。

通过前药设计改变活性药物的释放与分布，尤其是改变分布因为ADC和偶联核药的出现可能是最成功基于药代的药物设计。依喜替康只是一个挣扎多年无法成药的me-worse TOP1抑制剂，但经过抗体改变释放和分布后成为炙手可热的化疗药物。GLP1药物尽管减肥效果明显，但其减肌副作用也收到越来越多质疑。一个在研减脂增肌药物HU6是一个与沙利度按齐名的问题药物DNP的前药，现在已经进入三期临床研究。

新剂型也是一个大方向、尤其是纳米制剂，但因为不涉及分子本身改造就不多说了。

4. 提高活性

活性是药物的最基础性质，所以对于药物优化来说是最重要的任务。但是在当前技术支撑下首创药物很少会留下活性优化空间，因此难以成为BIC设计的根基。历史上一个成功的提高活性而弯道超车的例子是前药王立普妥，作为第五个上市的同类药物立普妥降脂能力略强。这个理论上的优势被辉瑞强大的市场团队利用到极致，“know your numbers”是历史上最成功的市场策划之一。当然立普妥也在一些特殊人群做了大型COVT试验，助力了药王的成长。有些靶点如Kras被成为不可成药靶点主要是配体活性的限制，这些药物优化的核心任务是提高活性。

5. First-in-modality

很多靶点经过比较复杂、不可口服的核酸或抗体药物概念验证后可以开发口服小分子药物作为换代产品，比如重要靶点PCSK9、GLP、PDL1、IL17、TNF等都有大量小分子项目在进行，但是因为技术限制成功率较低。辉瑞的ATTR药物tafamidis和罗氏的SMA药物risdiplam是比较成功的例子。同样是小分子药物也可以利用共价不可逆抑制剂提高可逆抑制剂的活性，如二代EGFR抑制剂。也可以用蛋白降解剂如PROTAC代替抑制剂，如AR、ER药物的PROTAC。

6. 双功能分子

很多疾病不是一个环节有问题而是同时几个蛋白出现异常或同一个疾病在分子水平是因为不同蛋白异常造成，多功能分子从小分子到抗体都是一个探索方向。多靶点小分子药物主要靶向同家族靶点、如多激酶抑制剂，这类靶点容易同时被调控，有时根本无法实现选择性、所以借坡下驴叫多靶点药物。真正靶向不相干多个靶点的小分子药物十分有限，bendamustine算一个。双抗药物虽然有一些上市但以分子链接器为主、真正靶向两个致病蛋白的也不多。目前大火的GLP/GIP双靶点药物是个例外，但这里面的机制比较复杂、到底是不是两个靶点都起了作用还有争议。

7.小结

全新机理药物发现受偶然因素影响很大，最有经验的公司也得排队等机会、没有任何一家企业可以持续发现重磅首创药物。当然，机遇起决定作用不等于技能不重要，做好一个机理不容易、做砸那可是太容易了，守株待兔也得知道哪颗树招兔子。一个机理概念验证后仍有很多技术和市场机会，制药业真正built to last的是默沙东这样能反复发现BIC药物、实现弯道超车的企业。

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