借鉴蜱虫吸血经验，BIOX-101中风二期临床成功

【Take home messages】：

• 蜱虫唾液防止凝血蛋白以便高效吸血被用于中风治疗
• 中风药物开发是超难领域，答案竟然在蜱虫唾液里
• 动物以食为天、唾液是重要帮手，GLP-1药物来自蜥蜴唾液、ACE抑制剂来自巴西蛇毒
• Omics、靶点为中心是新药研发主流，但不一定适合所有疾病
• AI会颠覆人类认知，但在大自然面前还是小学生

【新闻事件】：Bioxodes SA 今日公布了中风药物 BIOX-101 治疗脑出血 (ICH) 的 BIRCH 2a 期临床试验中期分析结果，BIOX-101 在这个16位患者参与、与标准疗法比较的随机对照试验达到主要安全终点，未出现药物相关的严重不良事件、ICH 体积改变或死亡。BIOX-101无出血增加迹象、数据监测委员会确认无安全疑虑。次要疗效终信号积极，包括血肿和水肿体积及炎症生物标志物都有所改善。鉴于这些发现，公司提前停止了患者招募、并计划尽快启动可能用于注册的 2b 期试验。BIOX-101 已获得美国和欧洲的孤儿药认定，公司计划进一步寻求 PRIME 和快速通道认定，有望在 2030 年前提交附条件上市申请。Bioxodes 的首席医学官 Hans Warrinnier 和首席执行官 Marc Dechamps 均对数据表示高度自信。

【药源解析】： 出血性卒中（ICH）只占中风的13%但造成40%中风死亡，是全球范围内导致死亡和严重残疾的重大原因。尽管医学界长期以来致力于寻找有效的治疗手段，但卒中治疗领域的研究进展异常缓慢，多年前有人统计当时数千项临床试验无一成功案例、凸显了其作为最具挑战性治疗领域之一的地位。出血性卒中目前获批的治疗方案极为有限，是巨大的未满足医疗需求。

自然界为我们提供了一些灵感。蜱虫是一种以吸血为生的寄生虫，为了在宿主身上有效获取血液，演化出了一系列精密的生物学机制来对抗宿主防御反应。其中蜱虫唾液腺分泌的Ir-CPI（Ixodes ricinus Contact Phase Inhibitor）蛋白质扮演了关键角色，这个诡异的名字本身就令人不寒而栗。Ir-CPI能够特异性地抑制宿主的凝血途径和天然免疫应答，从而有效防止血液凝固和宿主排斥、确保蜱虫顺利完成吸血。动物以食为天、唾液是重要帮手，比如GLP-1药物来自蜥蜴唾液、ACE抑制剂来自巴西蛇毒

Bioxodes SA公司不计前嫌，从蜱虫的这一“生存智慧”中获得启发、开发了BIOX-101这个FIC重组Ir-CPI。与传统的抗凝药物直接抑制凝血级联反应不同，BIOX-101通过靶向凝血内源性途径上游的FXIa和FXIIa因子发挥抗凝作用。这一机制能够在抑制异常血栓形成的同时对正常生理止血过程影响有限，从而有望降低与传统抗凝药物相关的出血风险。研究还表明BIOX-101能够抑制中性粒细胞的活化和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的释放。中性粒细胞及其释放的NETs在卒中后的炎症反应和继发性脑损伤中扮演重要角色， BIOX-101这一特性可能为其带来额外的神经保护作用。

BIRCH试验的中期结果为脑出血这一治疗难题带来了新的希望，可能成为一种突破性的治疗方案。其源于蜱虫的独特仿生设计，不仅提供了一种新型的抗凝和抗炎机制、也展示了从自然界生物演化中汲取灵感用于药物开发的巨大潜力。生态系统中物种在长期“军备竞赛”中形成的复杂精细生物学机制，往往蕴藏着解决人类复杂疾病的线索。蜱虫为了生存而演化出的抑制宿主防御分子为我们提供了调节人类凝血和炎症反应的潜在工具，这种跨物种的仿生策略为现在靶点正在枯竭的新药发现开辟了新途径、尤其是在那些传统药物开发难以奏效的复杂疾病领域，不一定总是需要舍近求远地利用各种omics发现新靶点再去找药。最近AI火出圈，Deepmind的CEO说十年之内可能结束所有疾病。AI可能会颠覆人类认知，但在大自然面前还是小学生。

虽然BIRCH试验是2a期中期数据、仍需后续更大规模临床试验的验证，但BIOX-101目前展现出的良好安全性和初步疗效、特别是低出血风险下的调控凝血和炎症能力，使其在脑出血治疗领域具有独特的优势。希望未来的临床试验能够进一步证实这些发现，令BIOX-101成为脑出血患者的治疗选择、并为其他血栓和炎症性疾病的治疗提供新的思路。

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