偏爱性阿片受体配体失去部分吗啡副作用

【新闻事件】：据今天《Nature Review Drug Discovery》报道生物技术公司Trevena的止痛药TRV130（oliceridine）在一个二期临床试验中显示和吗啡一样的止痛疗效，疼痛指数都比安慰剂降低2.1点，但严重副作用却比吗啡低很多。53%的吗啡组病人发生换气不足、恶心、呕吐等不良反应，TRV130组只有15-31%病人出现这些反应。TRV130是阿片受体mu亚型的所谓偏爱性配体（biased ligand），即选择性激活G-蛋白通路，而不是象吗啡一样同时激活G-蛋白和arrestin通路。

【药源解析】：吗啡是最早的真正有效药物之一，直到现在也很少有其它类止痛药在疗效上能战胜吗啡类药物。但其副作用也是限制其使用的一个主要原因，所以近百年来制药工业一直在寻找能保留吗啡疗效但没有那些严重副作用的新型吗啡类似物，但是收获甚微。过去100年我们的生物学知识有了指数增长，多种阿片受体亚型被克隆，无数亚型选择性配体被设计合成，但只有疗效没有副作用的吗啡类似物还是八字没一撇。10年前在英国药理协会75周年时有人写了一篇叫做《75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail》的文章，从题目就能看出对这个大工程的态度。

所以如果今天说的这个结果能在三期临床重复应该算是阿片受体药物研发的一个重要成果。GPCR激动剂可以选择性激活不同下游通路早就知道，但是搞清哪条通路干什么并不容易。基因剔除技术改变了这个状况。Arrestin被剔除的小鼠不仅依然对吗啡止痛作用有应答，而且应答延长，便秘等副作用下降，所以如果避开arrestin通路可能减轻副作用。另一个难题是如何优化化合物只激活一个通路。现在虽然GPCR的晶体结构已知，但现在还无法从理论上预测激动剂结合后的构象改变。所以优化只能根据构效关系。区分arrestin和G-蛋白这两个通路显然大大限制了可选择化合物。TRV130虽然结果简单，但是还得注射使用，而且每几分钟得注射一次，显然是因为目标化合物被限制在非常狭小的化学空间。

GPCR不是以前认为那样是个开关，无论哪个激动剂都只是打开这个开关。GPCR更像一个电脑，根据不同的激动剂做出不同的应答。如果针对同一受体不同通路的靶点确证技术和化合物优化平台进一步完善，GPCR药物研发可能重返制药工业的主战场。GPCR一度是上市药物最主要的靶点，一半药物是GPCR配体。但这些药物多是按整体动物优化模式发现，通过分子水平设计的药物不多。但第一个所谓理性药物设计是一个GPCR配体，即H2配体拮抗剂甲氰咪胍。

止痛是个巨大的市场，疼痛是病人去医院最常见的原因之一。但止痛药的研发成功率是有名的低，有人估计一期药物上市几率在2%左右。主要原因是动物实验假阳性太多。TRV130一个重要特征是临床试验基本重复了动物实验观察。现在多数大药厂退出了止痛领域，但是这个巨大的市场还在。只要这座山在就会吸引未来的登山者，一两个关键技术就可以催化制药工业战略方向的转移。希望偏爱性配体的命运会比亚型选择性配体好一点。

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