Zafgen减肥药beloranib临床试验发生第二例死亡，如何给环氧乙烷基团量刑？

【新闻事件】：美国生物技术公司Zafgen今天宣布其主打产品 metAP2抑制剂beloranib的临床试验发生第二例病人死亡事件，而且死亡原因与第一例相同，都是肺栓塞。据说这位病人以前有凝血障碍，但通过了实验入组前测试。Zafgen股票下跌60%。和今年4月巅峰时的47美元比，半年多一点80%的市值已经化为乌有。

【药源解析】：Zafgen是知名度比较高的生物技术公司之一， beloranib则被评为可能改变世界的6个药物之一。这一方面说明社会对减肥药的巨大需求，一方面说明没人能真正预测一个全新机理药物的命运。即使Prader-Willi症这种严重疾病也很难允许这样的严重副反应。除了这两个死亡病人，还有若干起较轻血栓事件，所以病人死亡不是偶然事件。

Beloranib分子中含有两个环氧乙烷和一个丙烯酸酯（分子结构见“Zafgen怎么了”）。环氧乙烷是个活性反应中心，可以和很多含巯基蛋白反应，干扰这些蛋白功能。药物化学家通常不愿意药物分子的结合能集中来自某个基团，而是希望结合能来自多个较弱分子间相互作用。这样选择性更高，结合更可逆。象环氧乙烷这种能形成共价键的药物分子虽然结合能高，但是和所有能和这个基团反应的蛋白结合能都高，而且只能依靠新蛋白的合成恢复被干扰蛋白功能。但历史上有很多著名的共价键药物，从阿司匹林、青霉素、到波立维和近期的Ibrutinib，所以共价药物并非不可能。剂量是个关键因素，所谓毒药和良药的区别在于剂量。

今天这个消息虽然基本给beloranib判了极刑，但我希望业界在给环氧乙烷量刑之前最好收集足够证据。毫无疑问beloranib分子中这两个环氧乙烷有重大作案嫌疑，但是仅根据beloranib事件就给这个基团在药物设计中判处死刑为时过早。施贵宝的Ixabepilone就含有一个环氧乙烷。Zafgen的临床前毒性实验做得是否到位外人很难了解，但是对于这种极端分子应该要求极端安全数据。如果Zafgen当年毒性试验没有考虑beloranib的特殊性，那也不能全怪环氧乙烷。另外这样高反应活性分子的治疗剂量和一期临床的耐受剂量比也应该为潜在的副作用留出一定空间。

同样不能轻易下结论的是小生物技术公司是否就一定比大药厂更冒进。虽然很多小公司只有一个真正有希望产品，过河卒子没有回头路，必须全力向前。但是投资者决定是否支持继续投资时应该平衡风险与收益，这一点和大药厂没有区别。虽然多数药物化学家对开发beloranib这样的减肥药会持保留态度，但beloranib只是一个个例，Zafgen只是一个个例。经验教训值得总结，但改变practice需要更多数据。

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