辉瑞终止inotuzumab ozogamicin的一个NHL三期临床实验

2013年5月23日 | Filed under: 抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：朱贵东

制药巨头辉瑞日前（5月20日）宣布终止其ADC实验药inotuzumab ozogamicin的一个关键三期临床实验。这个代号为B1931008的随机、开放标签、双组的临床实验评价inotuzumab ozogamicin对不适合高剂量化疗、复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma或NHL）患者的安全性及疗效。在这项研究中，治疗组采用inotuzumab ozogamicin 和美罗华（Rituxan，通用名：利妥昔单抗，rituximab）联合用药，每月给药一次，对照组采用苯达莫司汀（bendamustine）或吉西他滨（gemcitabine）/美罗华组合。中期数据分析指出，inotuzumab ozogamicin联合用药组和对照组相比没有提高总生存率（OS）。

笔者认为，Inotuzumab ozogamicin的这个三期临床失败对ADC类抗肿瘤药的开发有较大影响。Inotuzumab ozogamicin和第一个上市的抗体药物偶联物（ADC）Mylotarg在结构上非常接近，后者因为副作用较大在2010年撤出市场。研究人员相信mylotarg的副作用主要因为接头不够稳定，在循环系统内脱落并释放高毒性的细胞毒素刺孢霉素。而Inotuzumab ozogamicin采用相同的效应分子和双硫健-腙健双功能接头。唯一的不同是抗体，采用抗CD22的人源化单克隆抗体inotuzumab。CD22是在百分之九十B细胞恶性肿瘤细胞表面表达的抗原。Inotuzumab ozogamicin四天的裂解率只有1-2%，远远低于mylotarg，说明ADC的稳定性不仅和使用的接头有关，也和连接的单抗结构相关，在一定程度上表明一旦解决了这个技术问题，将预示临床的成功。Inotuzumab ozogamicin的这个三期临床失败说明，问题要远比想象的复杂，ADC药物的开发可能远不止技术上的突破，还有更多前所未知的分子机制有待探讨。

当然，对辉瑞来说，Inotuzumab ozogamicin三期临床的失败商业上打击较大，前不久其首席执行官Ian Reads还表明Inotuzumab ozogamicin是辉瑞产品链上关键的一员，不过，辉瑞还会继续考察Inotuzumab ozogamicin对于治疗其它血液肿瘤的潜力。