辉瑞CDK抑制剂palbociclib获得美国FDA“突破性疗法”称号

2013年4月14日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：朱贵东

【新闻事件】：制药巨头辉瑞本周三宣布，其细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂palbociclib（PD-0332991）获得美国FDA“突破性药物”称号，这也是美国FDA自2012年7月进一步拓展“创新与安全法案”以来授予的第四个“突破性疗法”，且是唯一一个未上市的实验药获得该项殊荣。FDA的这项决议是根据palbociclib和来曲唑（letrozole）联合用药的一个二期临床实验结果，用于治疗雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌。根据现有实验结果，palbociclib联合用药和来曲唑单独用药相比，中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长至26.1个月，具有统计学显著。主要副作用包括疲乏和嗜中性白血球减少。

【药源解析】：CDK是一个很老而又具有争议的抗肿瘤靶点，自上世纪九十年代开始就进行过多项临床实验，因为药效不明显且显示较高毒性而一直未能进入晚期临床研究。鉴于CDK对正常细胞的调控功能，大部分专家相信尤其是广谱的CDK抑制剂作为抗肿瘤药的治疗窗口会很小。制药巨头赛诺菲、施贵宝、罗氏等制药公司早些年就停止了其CDK抑制剂的开发。

笔者认为，CDK抑制剂的研发过程从很大程度上反映了新药研发领域的两种开发策略。上世纪九十年代，CDK是抗肿瘤研发领域的热点之一，多路诸侯一拥而上，结果发现CDK抑制剂研发的难度要远比预期难得多，CDK对所有细胞的增殖与死亡都起着关键的调控作用，广谱的CDK抑制剂，尤其是针对未经过基因筛选的患者很难展现较高的治疗窗口。剂量大了毒性太高，而小了又没有药效。所以，当时报道的CDK抑制剂基本没有明显的治疗窗。其次，因为大部分CDK亚型的化学结构很接近，化学上也很难得到高选择的抑制剂。理想状态下，只有那些选择性超过一千倍以上的化合物才真正具有临床意义，而这个要求对于CDK的多种亚型来说在化学上几乎是一个不可完成的目标。第三，研究CDK抑制剂还缺乏相关的生物标记物，从而很难根据基因特征来筛选患者。所以在开发策略上是“捏软柿子”，“打不过就跑”，还是分析事物的本质，在原有基础之上找到突破是研发理念的选择，各有各的缺陷和优势。

策略上赛诺菲、施贵宝、罗氏等制药公司选择退出无可非议，因为任何公司的研发资源都有限，在当时情况下的确当然应该选择哪些更有希望的研究课题。再加上肿瘤信号通路的复杂性和互换性，比如CDK2从一定程度上可以起CDK4和CDK6的功能，甚至也可以被其它信号通路取代，使CDK甚至整个蛋白酯酶研发领域更扑簌迷离。辉瑞的初步成功表明，选择性地抑制精心挑选的一组激酶能取得更好的疗效。Palbocyclib同时抑制细胞周期蛋白依赖性激酶亚型4（CDK4）和亚型6（CDK6）。CDK4、CDK6和细胞周期蛋白D结合，调节细胞周期G1期的时相转变。抑制CDK4、CDK6能阻止视网膜母细胞抑癌基因蛋白（Rb）的钝化，干扰肿瘤的生长。而且临床结果的分析比较指出，palbocyclib的应答率和雌激素阳性直接相关，表明ER是较好的生物标记，也是这个早期临床实验成功的关键因素之一。辉瑞已经开始Palbocyclib的一个随机、多中心、双盲的三期临床实验，评价作为一线药物，治疗ER阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性绝经后妇女的乳腺癌。ISI分析师Mark Schoenebaum预测palbociclib要到2017年以后才能上市，销售额峰值将高达二十到六十亿美元。