路人丙侃研发(之十一) 类药性和分子机理：制药工业对历史数据的相反诠释

2013年4月6日 | Filed under: 制药工业,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

真理越辩越明，任何决策只有在正反两方面有平等话语权和智慧水准时才能保证其正确性。比如两个政党争取选票或法庭上诉讼方和辩护方，如果一方占有绝对优势则很容易偏离真实情况。

制药企业虽然理论上允许所有意见和建议，但实际上经常是领导的意见更容易得到多数人的支持，所谓关键专家（key opinion leaders）的看法更容易被同行接受。今天讲一讲目前制药工业的两个主流规则和为什么同一群人看两组数据会使用截然相反的逻辑。

规则之一是除非特殊情况只允许设计合成所谓的类药化合物（drug-like compounds），之二是进入临床开发的药物必须有明确的作用机理。以前我在“新药研发简介系列”都分别讲过这两个话题，这里就不重复了。今天主要讲讲这两个规则背后制药工业对历史数据的相反诠释。

顾名思义，类药化合物指和药物分子类似的化合物。最早是由Lipinski总结的5规则（Rule of 5），后来各路诸侯添砖加瓦，增加了很多其它成药性规则，比如3/75规则，Fsp3规则等。这些规则的建立主要是看现在已有的药物有什么分子特征，然后外推有这些分子特征的化合物更可能成药。我就不仔细讲这个分析方法的弊病了，只是想说两点。一是“类似”很难定义。你说我和奥巴马类似还是和我妈类似？论模样我和我妈相似，论性别我和奥巴马相同。二是药物是极其罕见的东西，西人称之为“黑天鹅”，相当于在经霜3年的甘蔗根下住过至少两年的原配蟋蟀。很多偶然必然的因素同时存在才能成药，任何一单一成分贡献有限。虽然这些成药性规则确实有一定的理化基础，但是实在不应该被整个制药工业奉为神明。我们根本不知道什么样的化合物更可能成药（类药性在一定程度上能预测哪些化合物药代性质可能更好，但这只是成药的一小部分）

现在再来看看已经上市药物的分子机理。在很多疾病领域如中枢神经系统和糖尿病，绝大多数药物在上市时是没有已知分子机理的。如果根据上面类药性的逻辑分析，制药工业应该选择那些机理不清的项目，但实际上现在大的制药集团几乎不会把机理未知的药物推向临床。2008年辉瑞阿尔茨海默药物Dimebon三期失败后有人在Nature Medicine发表文章叫做“Mechanism matters”，把该临床的失败归罪于其未知机理。这当然有一定道理，但令人费解的是前两年Semagacestat，Bapineuzumab，和Solanezumab等多个机理十分明确的阿尔茨海默药物失败更惨烈时（>10亿美元的损失）却没人出来写一篇“Mechanism does not matter”。当然知道分子机理对于临床开发，尤其是剂量选择，副作用的理解，和个体化治疗等有很大帮助。但问题是在这个问题上大家为什么不象类药性那样参考已有药物的特征了呢？我曾有幸见过5规则的制定者Lipinski博士本人一面并问了他机理是否重要的问题，他当时回答“no company in its right mind would put a compound with unknown mechanism in clinic”。为了中美两国人民的友谊，我就没再问他为啥对类药性和机理采用双重标准。

在上面两个问题上使用相反的逻辑反映了制药行业有意无意对不同意见的打压。又回到那个IBM股票的情况。如果你没买大家都买的IBM但IBM涨了，人家问“what’s wrong with you?”，如果你随波逐流和大家一起买IBM但IBM跌了，大家齐声问“what’s wrong with IBM?”。如果主流公司都用某种模式，大家都愿意跟风。领导定了哪个路线，大家都帮着煽风点火。保护相反意见乃是保证一个企业不在错误路线上越滑越远的关键。