路人丙侃研发(之十) 隐身大猩猩：药物研发中的意外发现

作者：路人丙

前几天讲过偶然发现在过去新药研发中的关键作用。从青霉素，伟哥，到几乎整个中枢神经系统药物都是依赖科学家没有错过跟踪偶然幸运事件的机会而导致这些重要药物的诞生。在这个传播小道消息比历史上任何时候都方便的twitter时代，任何不寻常的意外疗效都应在网络的某个地方有所报道。然而近些年来新药研发有影响的偶然发现却越来越少。是这类事件发生频率低了还是科学家不关注这类事件了？如果偶然发现如此重要（在没有绝大多数现在研发技术的时代找到阿司匹林，吗啡，青霉素等现在还在使用的药物），什么样的企业文化能减少错过好机会的可能？

1999年Daniel Simons和Christopher Chabris发表一文章测试人的认知缺陷。这个实验是有3个穿白色球衣和3个穿黑色球衣的人分别传一个篮球，然后让被测试者数白衣球队传多少次球，但在这个过程中（共约30秒）一个穿黑色衣服装扮成大猩猩的人走到镜头中并对着镜头做鬼脸，文章说有50%的参试者由于专注于数白队的传球次数而没看到大猩猩。

这个实验揭示了人类认知功能的一个重要弱点，即老话说的一心不可二用。如果大家承认偶然发现对新药研发的重要作用，制药工业应该采取适当策略保护这个新药来源。Simons实验表明，保护意外发现的最好办法是让科学家不要过于专注于某一特定研发模式或研发活动，这样当大猩猩出现时你还有足够的剩余认知能力意识到非同寻常的事情出现了。但不幸的是，现在实际情况和这个理念正好背道而驰。药物研发正在变成一条生产流水线。增加这个流水线的运行效率而不是产出效率和质量成为药物研发的主要目标，因为运行效率可以随时测定而研发质量需10-15年的等待。一方面各公司不断裁员以降低成本，另一方面团队需要不断采集各种新增数据以“de-risk”（以前讲过很多是不可知，无法de-risk），所以本来已经超负荷的科研人员还要收集，分析更多以前不存在的数据。这相当于Simons实验不断增加白色球衣队员人数，或者让他们传更多个篮球，然后让你不光数他们传几次球，还要计算传球速度，角度，预测哪个球落到哪个队员手里，等等。在这种条件下，别说大猩猩像你挥手，就是冲你撒尿你也看不见。

新药研发是在知识高度不完善条件下进行的创新活动，一个重要的偶然发现可以弥补很多知识缺陷，节省大量时间和猜测。这一点和所有事情都已知的工业生产有本质区别。虽然提高运行效率本身没有错误，但实际执行中通常提高效率是以牺牲创新线索为代价。在知识不完整的情况下，制定一套大家必须遵守的SOP并以提高执行这个SOP效率作为研发质量的评价标准是错误的。以前我多次提到如果按照SOP工作失败受到的惩罚小于按科学家直觉行事的失败，这在另一个层次限制了偶然发现的作用，即如果偶然发现不能用现有的SOP跟踪优化在现在的评价体系中人们不愿冒险做这样的项目。

新药研发的不可预测性，丰年/灾年周期性，以及其长周期和上市公司每季度都要向投资者汇报产品线进展的经营模式有很大的冲突，尤其在低谷阶段。现在整个世界新药研发处于低谷期，而多数投资者没有这个知识和耐心等待新技术机会的出现，而是一味要求制药公司采取他们能理解的方式提高效率。殊不知很多新的研发行为表面上可以提高效率，实际上错过了新药最宝贵的财富：有价值的偶然发现(serendipity)。但是你无法评价你没有看到的损失，只是看到产品线渐渐枯竭，所以大家只是抱怨自己没赶上研发的黄金时期，好摘的果子都被摘完了。需要说明的是，华尔街季度报表并非影响研发产出的唯一因素，因为德国的勃林格殷格翰是一家规模很大的非上市公司，近年来同样表现不佳，但不排除他们尽管无外界压力也采用行业主流模式的可能。

科学家和其他所有人一样认知能力是有限的，应该给他们大脑留个小金库留意偶然重要事件。让他们100%甚至超负荷按你制定的研发程序工作只有在你知道研发全部知识的条件下才合理，而即使最狂妄自大的管理者也不敢说他知道新药研发的全部窍门。所以让科学家认真看整个球赛，不要要求他们只关注你也不知是否重要的指标，比如白队传了几次球。没准有一天新药研发会再度“面朝大海，春暖花开”。

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