阿斯列康痛风药物Lesinurad三期临床错过一级终点，2023年450亿美元销售目标再受挑战

【新闻事件】：今天阿斯列康在欧洲抗风湿病年会上公布其痛风药物Lesinurad在一个叫做CRYSTAL的三期临床实验结果。在这个有324人参加、持续一年的实验中，病人使用200毫克或400毫克Lesinurad与武田的非布索坦（80毫克）联用和单独使用非布索坦比较。只有400毫克组显示尿酸控制在5毫克/分升以下的人数统计显著超过对照组，而准备报批的200毫克剂量没有显示附加疗效，因此错过实验一级终点。Lesinurad正在欧盟和美国申请上市，预计今年年底应该会有结果。

【药源解析】：痛风是世界最大的风湿病，至少有1500万病人。近年来随着生活方式的改变痛风人数有所上升。不仅痛风发作疼痛难忍，而且近年来发现高尿酸可能增加代谢疾病和心血管疾病风险，因此痛风药物研发最近5年突然活跃起来。

Lesinurad是尿酸盐转运蛋白抑制剂，主要抑制URAT1。这和市场上已有的黄嘌呤氧化酶抑制剂机理正交，可以联合用药。这个产品是由Ardea Biosciences偶然发现（是一个HIV药物的主要代谢产物，意外发现能降尿酸），2012年被AZ以12.6亿美元收购。400毫克组虽然显示附加疗效，但也有肾毒性，对于痛风这样已有较有效药物的疾病来说FDA能容忍多少安全性缺陷令人怀疑。在和另外两个和黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇联用的三期临床实验中，加入Lesinurad和单独使用别嘌呤醇比较确实显示能控制更多病人的尿酸水平，但并没有减少痛风发病频率。当然厂家总是说这个疗效得长时间才能看到，但药监和支付部门越来越希望在申请上市时你就有outcome数据。虽然FDA已受理Lesinurad的上市申请，但缺少outcome疗效加上今天这个结果令这个产品前途暗淡。

痛风是机理相对清楚的慢性疾病，血液尿酸浓度超过6毫克/分升的溶解度其单钠盐会在关节析出，从而造成炎症。急性发作一般使用非甾体抗炎药，而长期治疗需要降尿酸。别嘌呤醇早在60年代就批准上市，但当时批准的剂量是300毫克。过去50年世界人口的体重有较大增长，300毫克明显不够了。实际治疗中一般使用400毫克，最高可以使用900毫克。这个老药如果使用恰当可以控制大多数患者的尿酸水平。但新药都和其在世界还很苗条时的300毫克比，所以略显一些优势。非布索坦虽然效果好于低剂量别嘌呤醇，但价钱却高很多，所以市场吸收并不好。另一个生物药pegloticase则价钱更高，销售更差。

去年AZ CEO拒绝辉瑞收购的主要理由是其强壮的产品线马上就要收获，并预计10年销售会增长75%，达到450亿美元。但现在看这个理想和新药研发的现实不太兼容。除了Lesinurad外，和安进合作的IL17抗体brodalumab最近发现有自杀念头副作用，安进已经退出。而从合作伙伴施贵宝收购的糖尿病业务也出现危机，主打产品SGLT抑制剂被FDA警告有可能造成酮酸蓄积。上周其CMO突然离职，去一个只有1.5亿资产、一个在研HDAC的小公司。而去年赛诺菲也曾试图挖走其CEO。AZ的董事会现在需要做一些大胆的改革。

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