路人丙侃研发(之五) 从概念验证（proof of concept）到价值验证（proof of value）：新药上市和消费标准的变迁

2013年2月13日 | Filed under: 新药研发,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

历史上药品是个特殊的商品，消费者极少根据性价比来选择消费何种药品。医生的职责原则上是为病人开最有利于疾病治疗的药物，价格一般不是医生处方的考虑因素。制药工业则专注于寻找安全有效的药物，至于是否好于同类药物则由市场来决定。这个消费模式决定了制药工业的产品开发口味。如果用一句话概括20世纪新药研发那就是“天下文章是一家，你抄我来你抄他”。James Black和Paul Janssen可能这个时期最具标志性的两个人物。前者的名言是“寻找新药的最好办法是从一个老药开始”（me-too研发模式的婉转说法），后者则宣称新药的成功主要靠推广。这两个理念可以说是20世纪新药研发的主旋律。

新药价格的增长曾多年超出通货澎胀，制药公司的销售因此曾保持多年的两位数增长。有位哲人曾说过人脑最大的弱点是无法理解指数增长，任何一个行业都不可能永远保持两位数增长。进入21世纪，药品很快成为各国政府的主要开支之一，更是增长最快的开支。08年开始的经济危机更使各国政府开始反思新药开支是否物有所值。美国处方药销售从2006年开始低于两位数增长，去年则比前年下降3.6%。表面上是专利悬崖所致，深层的原因是市场已经不愿为没有区分的me-too产品支付高额药价。

支付者（各国政府和保险公司）大概从90年代末开始考虑性价比。英国的NICE最早开始估价一个新药为病人带来的价值是否值得其价格，并发明了quality adjusted life year (QALY，高质量生存年数) 作为衡量药物价值的指标。以前和安慰剂比较安全有效即可上市，现在则越来越需要和标准疗法比较有优势才能上市。不难想像新药与标准疗法的区别会小于与安慰剂的区别，如果这个区别按QALY转换成价格则会大大降低新药的价格。

由于支付者是真正出血的人而药监部门只是在技术上把关，现在支付者对新药价格的要求甚至高于药监部门。即有些药物虽然达到药监部门的审批标准却无法得到支付者的认可，导致上市后销售业绩不佳。最近阿斯利康的抗血小板聚集药物Brillinta是个例子。这个药物耗时〉15年（1997年首次合成，但该项目开始于90年代初）据说共花费24亿欧元开发，但由于和专利过期老药波立维比较优势有限所以销售很不理想。去年对生物制药CEO调查显示FDA已经不是这些老总最头疼的事情，越来越挑剔的支付者才是令这些CEO失眠的原因。

这个新现实对新药研发有着深刻的影响。仅仅安全有效已经无法卖出高价了，和任何其它商品一样，新药必须比便宜的老药有患者无法抗拒的优势才在市场竞争中胜出。以前一个新产品一旦通过概念验证（一般是二期临床）即被认为是商业成功的保证，但现在仅有概念验证已经不够了。现在需要更高的标准，需要通过价值验证，即新产品要显示与价廉同类产品比较有更高价值才能保证在市场上有更高价格。这当然直接影响制药工业对项目的选择，没有任何标准疗法的罕见病最容易显示区分，所以这类产品是现在的主流产品，2012年批准的药物有一半获取孤儿药资格。以前这是小公司的地盘，现在大药厂也渐渐加入其中，以诺华为主要代表，其产品线里几乎没有超大产品（格力卫最大）。已经开始的项目如果在二期临床没有显示其真正价值，进入三期临床的机会越来越小，去年甚至有些已经完成三期临床但厂家由于市场压力主动没有申请报批的事情，比如礼来和BI的Linagliptin没有在德国报批。另一个对向产品价值倾斜的迹象是制药界对某些高价值产品如阿尔茨海默症药物风险的超常规耐受。最近几个大型阿尔茨海默症药物三期临床实验均无可靠的概念验证临床实验为基础，但由于其潜在价值超大，所以厂家愿意冒超大风险。

简而言之，性价比会从此进入药品的审批与消费，以前那种靠推销成功的药物会越来越少，厂家在选择项目或收购临床产品时必须考虑这个新的现实。