要闻点评2013-1-29 FDA批准ISIS的降血脂药物Mipomerson(Kynamro)，成为反译RNA疗法的里程碑

作者：路人丙

【新闻事件】：今天FDA批准了ISIS的降血脂药物Mipomerson(Kynamro)用于治疗一种罕见的纯合家族高血脂症（HoFH）。这是继Lomitapide之后一个月来FDA第二次批准治疗这个罕见病的新药，Mipomerson也成为第二个反译RNA上市药物，可以算是这个治疗策略的一个里程碑。在此之前，FDA专家组以9票赞成，6票反对的微小优势支持其上市。Mipomerson需一周注射一次，同时有增加癌症和肝损伤的风险，所以FDA要求ISIS和其合作伙伴，赛诺菲旗下的健赞需做上市后研究以跟踪长期安全性。今天的批准使ISIS获得赛诺菲2500万美元的合作费用。

【相关事实】：

纯合家族高血脂症（HoFH）是一种极其罕见的病，发病率为百万分之一。

反译RNA是短链核酸，能结合信使RNA，所以降低蛋白表达，达到调控靶点活性的目的。

反译RNA一般稳定性不好，很容易被水解。前些年不少反译RNA药物进入临床，但只有Formivisen被批准用于治疗一种眼病。

【药源解析】：多数药物是在蛋白水平调控生物途径，即酶抑制剂或受体激动剂，拮抗剂。但有些蛋白不适合小分子药物，比如蛋白-蛋白相互作用需要分子量很大的配体，所以药代性质很难达到药物要求。另一类所谓不能成药的蛋白（nondruggable targets）是磷酸酶，这些酶的抑制剂极性都非常大，无法穿过细胞膜，无法到达细胞内靶点。反译RNA是上个世纪末兴起的技术，针对这些不容易在蛋白水平调控的靶点，在其上游RNA水平调控生物途径，而ISIS是这个技术的领导者。虽然这个技术理论上很吸引人，但实际上困难很多，尤其是做成口服制剂非常难，选择性也不像原来预计的那么好。目前上市的只有治疗眼病的Formivisen。后来出现的siRNA更使反译RNA黯然无光，但二者现在都是更广泛地用于动物的靶标验证工作。虽然有40几个RNA药物在临床阶段，但成药的难度远大于原来人们的想象。

【未来影响】：虽然Mipomerson今天批准的适应症很小，而且是注射剂，但这也是反译RNA甚至所有非蛋白水平药物的一个里程碑，为以后所谓nondruggable靶点的小分子药物开发提供一个另类选择，尤其是抗体药物也无法起作用的细胞内靶点。在适应症方面，ISIS的CEO一度吹嘘Mipomerson可以成为象立普陀一样的巨无霸产品，潜力超过PCSK9抑制剂，但最终只批准了一个极小的适应症。即使这个小适应症也被EMA专家组否决。现在血脂药物仅仅降低LDL或升高HDL已经很难被批准用于一般血脂紊乱病人，用于这些病人的药物必须有心血管事件的大型临床实验支持。但象HoFH这种罕见病做这样的临床是不现实的，所以只观察LDL的药物还有希望。最近绿叶的中药产品血脂康也开始了美国的二期临床，Mipomerson从丰满理想到骨感现实的回归因该为绿叶理性开发自己的同类产品提供一个标杆。

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