路人丙侃研发(之三)， 坚持一个中心两个基本点，抵制生存偏差诱惑

作者：路人丙

生存偏差（survival bias）指象守株待兔这种策略，虽然成功率很低，但由于也有极少数成功案例，所以如果只看成功的例子似乎这个策略也是可行的。但是如果比较投入和回报的关系很容易看出这种策略是不可持续的。在复杂的行业如新药研发，所有的策略成功率都不高，避免守株待兔这种极低成功率策略就显得更加关键。

即使在制药界多数人对新药研发的高失败率也理解不够深刻，很多人在选择项目时都过度乐观。事实上很多项目都可以从文献中找到可能成功的根据，但如果想有高于守株待兔的成功可能，新药研发必须坚持下面一个中心，两个基本点。

新药研发的中心是控制假阳性，假阴性。文献中很多报道是假阳性，无法重复。2005年，斯坦福大学的Ioannidis教授发表文章称大部分医学论文结果是错的，他发现在45个被高度频繁引用的临床研究中，有14个结论后来证明是是错的或夸大的，20个被重现，11个无后续研究验证起真实性。在35个被最频繁引用的生物标记文章中，后来证明有30篇过分估计了生物标记的作用。2011年，拜尔的科学家发现近2/3的新项目由于无法重复文献实验结果而中止。2012年，安进的科学家发现在53个重大癌症研究结果中，只有6个能被他们重复。所以每年顶级刊物发表的很多论文虽然结果十分吸引人，但必须批判接受。假阳性结果对科学文献的严重污染使这个研发策略经常成为跟踪，优化实验噪音的游戏。假阴性更加危险（即误杀潜在重磅药物），但由于不容易被发现，所以不像假阳性那么烦。但是所有的重磅药物在上市前都有过险些被砍头的经历，所以几乎可以肯定假阴性也普遍存在。现在复杂的新药研发程序的核心就是尽量减少在假阳性药物过度投入，避免误杀假阴性药物。

两个基本点指一个项目必须有的基本支持。一种是现在最主流的研发模式，以PCSK9为代表的所所谓机理为中心的项目。这类项目是以对疾病机理的理解为基础的，了解的越多越准确，成功率越高。比如研究表明PCSK9通过中和LDL受体而升高LDL浓度。2003年科学家发现这个蛋白过于活跃的人群有高血脂病，几年以后有人发现这个蛋白缺失的人群LDL水平比正常人低40%，心脏病发病率低88%，并没有其它异常，显示抑制这个蛋白功能可以安全地降血脂。所以抑制这个酶活性的化合物有较大可能降低LDL并降低心血管事件。

但是这个策略受很多因素限制。很多时候人类基因学数据不存在，多数情况是通过基因剔除等技术在动物看到某些类似人类疾病改善的变化。这种项目的可靠性与PCSK9比就大打折扣。从另一个角度看，所有进入临床的药物都应该有动物疗效，但现在临床药物的成功率只有5%，说明动物基因学结果不可靠。

对于这个策略，理想的情况是有可靠人类基因学结果显示调控项目靶点可以有治疗效果。如果只有动物数据，必须十分强壮并高度可重复。达到这个要求的项目可以算是建立在一块可靠的基石上。如果动物数据一般，不同动物，或同种动物不同来源的反应不同，不同实验室得出不一致结果，不同实验技术（如基因剔除和siRNA）也产生相互矛盾的数据，这样的项目和坐在树边等死兔子的差别就不大了。虽然也有成功的例子，但不能作为谋生的手段。

第二个可以开始一个项目的条件是以前的主流研发模式但现在已经被严重边缘化，即某个药物在临床使用中发现对某个疾病有意外疗效。一般大家愿意以伟哥作为例子，但是在分子生物学出现以前，不少药物都是这么发现的。这个模式的优势是疗效直接来自药物干预而不是基因学的推测。另外数据来源于人类疾病，而非动物疾病模型，二者之间有巨大差别，成功率有白天黑夜般的不同。当然这种数据如前面所讲也同样存在假阳性。现在制药公司对控制这种项目的假阳性十分没底，这是这个模式被边缘化的一个主要原因。但是经过多个不同医生报道，可靠的临床观察即使机理未知也可以和PSCK9那样有多方面数据支持的项目一样有很高的成功率，可以作为新药研发立项的主要根据之一。

没有达到上述两个要求的项目基本属于空中楼阁，拿少数几个成功例子说事是自欺欺人，成了生存偏差的牺牲品。

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