要闻点评2013-1-25 FDA批准武田制药的DPP4抑制剂Alogliptin，药源解析其辛酸历程

作者：路人丙

【新闻事件】：今天FDA批准了武田制药的DPP4抑制剂Alogliptin，这对受吡格列酮专利过期打击的武田算是个好消息，虽然这离武田第一次向FDA提交Alogliptin申请已经有5年之遥。此间FDA曾两次拒绝Alogliptin的上市申请。

【相关事实】：

现在已有三个FDA批准上市的DPP4抑制剂（Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin），EMA批准了Vidagliptin。
Alogliptin已在日本上市，商品名Nesina。
DPP4抑制剂大概是过去10年最受me-too药厂青睐的项目，至少有18个DPP4抑制剂获得FDA的IND（临床批件），包括恒瑞的瑞格列汀。
吡格列酮一度是武田最大产品和最大的糖尿病药物，2011年巅峰时期年销售45亿美元。

【药源解析】：如果制药界要拍一部类似《活着》的电影，DPP4抑制剂可以作为主要事件而Alogliptin则是候选主角之一，这里的起起伏伏不亚于《活着》。

90年代末是糖尿病药物研发最活跃的时期，因为当时市场很大而制药工业对糖尿病药物的开发难度准备不足，尤其没有预料到当时如日中天的罗格列酮 会在几年后撤市并迫使FDA大大增加糖尿病药物审批难度。

DPP4是当时众多潜在靶点之一。DPP4水解降糖激素GLP，所以抑制DPP4可以延长GLP的半衰期，达到降糖效果。但人体分泌GLP的量是有限的，即使完全抑制DPP4其疗效也是有极限的。DPP4抑制剂在动物模型的疗效一般，在当时的众多靶点中可能得排中游甚至中下游。但由于某些未公开的原因，诺华第一个把Vidagliptin推向临床，并显示较好疗效，立即引来无数跟随者。21世纪初，所有的主要制药公司都有自己的DPP4项目，当然在路径相对清楚时没人比默克有更高效率。据说默克2001年开始DPP4项目，2007年一月Sitagliptin已经在美国上市，而此时Vidagliptin因为副作用已经被远远抛在后面，白为别人做了嫁衣裳。Sitagliptin作为一个首创药物几乎没有任何缺陷，没有给me-too厂家留下任何改进空间。

大概在2004年左右，默克发表一文章说DPP8,DPP9的选择性至关重要，如果抑制这两个酶会产生副作用。DPP4领域先是感激了一下，多亏老默提个醒，否则得走多少弯路。后来一想，不对呀，这分明是默克在给竞争对手制造障碍。敌人端的是狡猾。

长话短说，武田的Alogliptin实际是Peter Schultz的众多小公司之一，Syrrx，所发现，后被武田以2.7亿美元收购。当2008年Alogliptin完成临床实验准备申请上市的时候，正是罗格列酮心血管副作用引起众怒并迫使FDA改变糖尿病药物审批政策的时候。Alogliptin成了新政策的第一个牺牲品。新政策要求所有糖尿病新药需有临床证据证明无心血管副作用。坑爹呀！这些药又不是杀虫剂，一般比较安全，要显示无心血管副作用的信号得做大型，长期临床实验。这一来需巨资开发，二来损失若干年专利时间和商机。双重打击。

一晃5年过去了。今天Alogliptin是批了，但景物依旧，人事全非。过去这5年是me-too药物被消费者渐渐抛弃的关键时期。现在如果没有比首创药物明显的优势，me-too药物的销售很困难。第二个上市的Saxagliptin去年销售只有Sitagliptin的1/8，Linagliptin干脆就没在德国申请上市，据说不是因为和钱有仇。Alogliptin作为第四个在美国上市的DPP4抑制剂，其商业前景并不看好。

【未来影响】：和《活着》一样，制药工业在药监部门，消费者的变化面前是弱势群体，很多事情只能听天由命。但是从另一个角度看，DPP4也造就了默克的重磅药物Sitagliptin，说明不管世界潮流如何变化，总有人能吃上肉。现在DPP4抑制剂除了要自相残杀外，还要与刚刚批准的SGLT抑制剂争夺市场。路人丙认为Alogliptin是过去10年最不幸的新药之一，今天终于上市也算给所有参与研发这个产品的科学家一点小小的安慰。

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