美中药源：2012年全球医药行业盘点

作者：朱贵东

【药源按】新年伊始，回顾2012年全球医药行业，既充满希望亦荆棘遍野。宏观上，欧美经济有些好转但起色不大，各国政府为控制预算赤字，削减医疗支出当然是永不失灵的法宝。再加上专利悬崖、价格调控以及日益增高的监管门槛，毫不夸张地说，制药业依然是阴霾笼罩。当然换一个角度来看，2012年也是专利悬崖最陡的一年，就好比黎明前的黑暗，尽管因失去专利保护而损失的销售额高达330亿美元，但制药企业的对策已经初见成效。2012年也是16年来美国FDA批准新药数目最多的一年，相信这个增长势头在今后几年还会保持。不仅如此，一些新药的开发也可圈可点，产生了多个第一。比如Vertex的治疗囊肿性纤维化新药Kalydeco是美国FDA历史上批准的第一个“突破性新药”。荷兰UniQure生物技术公司的Glybera是全球首个基因疗法药物，用于治疗脂蛋白脂酶缺乏。尽管脂蛋白脂酶缺乏是一种极为罕见的遗传缺陷病，每百万人中才有一到两例患者，但Glybera的上市开创了基因治疗领域的先河，有助于其他基因药物的陆续面世。药源参阅Man Tse和Peter Kirkpatrick在最近一期的《Nature Review Drug Discovery》上的评论，对2012年世界制药业从重大政策到主要成败做一个简单盘点，着重点评政府和企业为提高新药研发效率的政策、策略和将来的发展趋势。

政策层面

政府政策直接影响制药业的发展。平心而论，政府也处于两难地位：既要保持制药业的繁荣还要保障患者能买得起药。每个政府的对策也常常大相庭径。为了削减医疗开支，美国政府一方面积极推动《合理医疗费用法案》、扩大医疗保险覆盖面;另一方面修订《处方药费用法案》，持续鼓励创新，进一步加快新药申报的审理和评价。日本的策略也非常相似：倡导专利产品与创新药品的平衡，在保护创新产品的政策下实施医疗价格削减方案；欧洲多个国家在未来一年对新药市场实施强制性的成本效益评估，可能限制新药的定价和赔偿；中国实施普降价格制度以确保可持续的普通医保覆盖；而印度政府则大幅消减各类药品价格，包括专利保护期的品牌药，让相关制药公司伤透脑筋。

不得不承认，2012年新药获批数量的反弹在很大程度上应该归功于FDA的努力。更快、更准确\公正地评价、审批新分子实体申报，及早为患者提供最佳的医疗方案一直是美国FDA的最高目标。也相继出台包括《处方药费用法案》等一系列政策。按照这一法案，制药公司需要支付处方药用户费，以便为监管部门对它们的药物进行评审提供资金。美国药物评审程序的效率在持续提高，在新药审批上的速度要远远快于其他国家。在2012年批准的31只也获得其他国家批准的药物中，有24只首先在美国获得批准，而且大约77%的药物在FDA首轮评审时即获得通过。

2012年7月，美国总统奥巴马签署纳入《处方药费用法案》第五修订版的《FDA安全与创新法案》，鼓励创新、提高首轮新药申报的批准率是本次修订案的重点，首次引入“突破性新药”申报，进一步加速那些治疗危及生命疑难杂症的新药申报。美国FDA自2012年11月首次接受“突破性新药”的申报开始到2012年底，已经收到制药公司11份申报，其中Vertex治疗囊肿性纤维化新药Kalydeco（通用名：ivacaftor）荣膺美国FDA历史上批准的第一个突破性新药。另一个纳入《处方药用费法案》的是《开发新型抗生素奖励法》，于2012年10月初生效，旨在鼓励开发耐药性细菌的抗生素。按照本“奖励法”，符合条件的产品除自动享受FDA新药申报的优先审查以外，还得到额外5年的独家销售保护。除此之外，美国FDA也在制定类似于欧洲药品管理局（EMA）2012年6月公布的《特定病原抗生素开发指南》，重点帮助那些严重缺少临床数据或患者人数的罕见感染病的研究项目。

让业界期待已久的《生物仿制药指南》征求意见稿于2012年2月颁布。在这个草案指南里，美国FDA要求生物仿制药和原研药有高度等效性，需通过几种方式验证。还要求生物仿制药商提供上市后安全监测报告，对产品的安全性进行长期跟踪。虽然2010年全球生物仿制药市场仅为2.43亿美元，随着31种品牌，总销售额高达510亿美元生物药的专利到期，到2015年，全球生物仿制药市场预计增长到37亿美元。为了让生物仿制药进入美国，FDA采取创新的方法来审批，指南旨在帮助行业以已有生物制品为依据，开发生物仿制药。据美国国会评估，未来十年，生物仿制药将为美国节省250亿美元的药费开支。当然，生物制剂的复杂程度远远超过一般化学药，生物仿制药厂必须克服技术、资金和市场的挑战。

主要创新组织

药源之前已经讨论过，制药公司过去十五年的投入和产出严重不平衡。为了提高新药研发的效率，各种新的模式应运而生，值得一提的是有政府、企业以及大学共同参于的欧共体“药物创新计划”（Innovation Medicine Initiative, IMI）。IMI旨在建立一种新型、共享的研发模式，有望把转化医学推到一个前所未有的速度。作为计划的关键项目之一，“先导化合物工厂”成立于2012年3月，并拥有1亿7千万英镑预算，说穿了就是一个共享的高通量筛选设施和一个化合物库。这个化合物库将收集超过50万化合物单体，而且可以共享所有参与公司的总数高达三百万个化合物收藏。IMI在2012年5月还组织了“NewDrugs4BadBugs”项目，筹集了高达2亿2千万英镑专款，用于开发针对严重感染的耐药细菌的抗生素。

在探索新的研发模式方面美国当然也没有拉下，国家健康研究院（NIH）在2012年5月成立了“国家转化医学中心”（National Center for Advancing Translational Sciences， NCATS），除了推动企业和科研院所共享化合物库以外，还鼓励开拓“搁置候选药”的新用途，首期入选的有来自八个制药公司的58个候选药。这些化合物都曾进入过临床实验，但因各种原因被搁置。“国家转化医学中心”鼓励研究人员探索这些重要化合物的新的用途，对入围的企划可以提供最高达两千万美元的＊＊支持。

2012年9月，雅培、阿斯利康、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、礼来、葛兰素史克公司、强生公司、辉瑞制药、罗氏的基因技术公司和赛诺菲等九个制药集团共同组建了非盈利组织—TransCelerate 生物制药，目标完善现有的临床实验程序，提高临床实验的评价效率，这也是现代新药开发的瓶颈和耗时最长的部分。该组织目前的主要目标包括：（一）推动临床数据标准化、（二）临床实验平台共享、（三）临床实验培训程序的标准化、（四）临床实验的安全监控标准化、（五）建立更有效的对比实验机制。当然，开诚布公的经验、知识、和信息的交流是TransCelerate的目标，也是这个共赢模式成功的关键。

这个星期一（2013年1月21日），包括加拿大药物研发中心（CDRD）、德国Lead Discovery Center（LDC）、美国Scripps研究所、比利时药物设计中心（CD3）KU Leuven R&D、英国医学研究理事会Medical Research Council Technology）、英国癌症研究中心（Cancer Research Technology）等全球6大非盈利医学研究中心在伦敦宣告成立全球领先药物发现和开发中心联盟（Global Alliance of Leading Drug Discovery and Development Centres），致力于推动全球性国际性学术和/或非盈利药物研发。该联盟的重点是在转化医学领域，推动学术研究向新药的转化。

上市新药盘点

制药企业的终极目标是盈利，而政府的追求是全民健康，这两者的共同点是开发更多的新药。2012年是丰收的一年，这一年美国FDA一共批准了39个新药，创16年来最高。相比较之下2011和2010年美国FDA分别批准了30种和21种。更重要的是，2012年批准的新分子实体中有多个属突破性进展。比如40年来首支肺结核药物Bedaquiline（商品名：Sirturo）的问世、Vertex的治疗囊肿性纤维化新药Kalydeco（通用名：ivacaftor）荣膺美国FDA历史上第一个“突破性新药”称号等等。详细情况可参阅美中药源之前的要闻点评。

福布斯分析家Matt Herper从基因学、发现过程和定价三个方面原因把Kalydeco列为2012年最重要新药。药源路人丙更阐述Kalydeco在多方面代表未来新药的方向：首先，Kalydeco和许多只改善症状的药物不同，直接调控导致疾病的基因产品；其次，许多疾病，尤其是癌症都有多重病因，并其由多重通路调控。而Kalydeco的高疗效在于找到囊肿型肺纤维化这个根据临床症状定义疾病中的真正单一疾病，这是未来新药研发的重要途径。实际上，包括许多制药巨头在内的新药研发公司越来越重视罕见病新药的开发。援引美国制药研究和制造商协会（PhRMA）2013年1月16日调查数据，目前美国制药和生物技术公司正在进行大约5400新药研发项目，其中处于临床阶段的有1100个。所有研发项目里有近1800个针对罕见病，当中的数百种是属于10年甚至更长时间没有新药物问世的治疗领域。

部分失败的三期临床实验

药物研发是一个充满艰辛甚至赌博色彩的历程，每一年都会有许多具有成为重磅炸弹潜力的药物倒在三期临床阶段，而2012年似乎更是见证了药物研发史上最重大的失利。正因为此，如何从失败中吸取教训，及时更新、调整研发策略也算是另一种收获吧！

美中药源认为2012年三期临床最大的失败是在阿兹海默尔病领域。该领域一直热切地等待靶向淀粉样蛋白-β（Aβ）单克隆抗体（mAb）的三期临床结果，以便考证调控淀粉样蛋白-β（Aβ）是否对疾病产生影响。遗憾但并不意外的是，不仅辉瑞和礼来的两个三期临床药物Bapineuzumab和solanezumab壮烈牺牲，更重的是大部分业内专家怀疑背后的理论基础，认为试图在错误的疾病阶段缓解病情是不可能成功的尝试。临床试验所招募的中轻度患者已经遭受了由于β淀粉样蛋白造成大脑损伤，这种治疗几乎没有机会修复已经形成的损伤。经过仔细分析部分患者的生物标记指出，淀粉样蛋白-β（Aβ）的表达和疾病程度似乎有一定相关性，虽然这个统计有点“严刑拷打”的嫌疑，至少礼来的solanezumab实验还在争取一个积极结果，那就是认识到在大脑损伤形成之前就对疾病采取措施，并将注意力转向了高风险人群或早期患者。当然制药公司对任何三期临床失败的例子都将付出昂贵的代价。

罗氏公司的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂dalcetrapib是另一个备受瞩目的三期临床。整个实验基于一个假设，就是提高高密度脂蛋白胆固醇（“好”胆固醇）能降低心血管事件的风险。尽管辉瑞早在2006年就以8亿美元的代价证明torcetrapib增加心血管以及死亡风险，包括罗氏和其它公司还是把多个CETP抑制剂推到晚期临床。虽然dalcetrapib没有使人丧命，也没有发现什么其它害处，坏消息就是它一点用处都没有。目前其它还在晚期临床的CETP抑制剂有默克的anacetrapib和礼来的evacetrapib，药源拭目以待并祝这两个公司好运。

和阿托伐他汀等他汀类药物一样，前蛋白转化枯草杆菌可欣9（PCSK9）抑制剂旨在降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（“坏”胆固醇）的水平，也被认为有很大的商业潜力。包括罗氏、阿斯利康以及安进等公司都看好这个领域。

下表摘自《自然综述》，列出部分失败的三期临床实验供读者参考：

制药公司的部分攻略

（一） 收购：
收购永远是制药巨头分担研发风险的主要手段之一。与往年动辄上百亿美元的收购案相比，今年全球制药行业并购活动相对平淡，2012年最大的收购当属Gilead收购Pharmasset案，头款高达112亿美元，产品包括三期临床候选药sofosbuvir，用于治疗丙型肝炎。下图列出2012年的一些主要收购活动。

(二)节流
裁减员工几乎是所有公司没有办法的办法，既然无法有效地开源，那只有节流了。面对全球经济的不景气，制药公司为了保持竞争力，裁减了大量研发和销售人员，再加上并购交易，实现营收的持续增长。但药源以为，裁员是个“不是办法的办法”，虽然可以一时满足部分投资者的心理，反过来也说明公司实在没有高招了，只能出此下策。

(三)外包或风险共享
外包业务起步很早，但真正成为规模要到上世纪九十年代末，大约有15年的历史。严格意义上说，CRO产业是医药产业链上研发环节的延伸，是一种精细化分工。未来适合行业发展的企业有两种：一是大型医药集团，靠规模经济和雄厚资金实力取胜；二是专业特色化企业，靠在某一特殊领域做深做透或将产业链上某一环节作出规模来生存，而CRO就是后一种存在模式。CRO产业最早兴起于国外，后来在发展中国家发展很快。据不完全统计，中国CRO行业的市场规模从2006年的30亿元增长到2010年的98亿元，年均复合增长率为34.44%；其中临床试验CRO的市场规模从17亿元增长到56亿元，年均复合增长率为34.72%，高于医药市场总体增长。

经过十几年的积累，尤其是跨国投资公司的支持，CRO公司近年来大多开始风险共享业务，和生物制药公司合作开发新的医药产品，在分担前期投入的同时也共享结果。药源认为，这是发展中国家赶上发达国家制药水平的捷径，可谓花别人的钱来做技术培训，对中国制药业整体来说，利绝对大于弊。

（四）合作
除了前面说的制药巨头之间、企业科研院所之间的合作以外，2012年多个中外合作也引人注目。9月12日，默克公司与中国先声药业合资组建的先声默沙东(上海)药业有限公司并正式运营。同时，浙江海正药业股份有限公司也与辉瑞公司合资成立“海正辉瑞制药有限公司”。许多国外制药公司认识到中西方文化的差异，和中国公司合作，尤其针对在中国的新药申报不失为一条捷径。

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