IMPROVE-IT印证特定区间内LDL-C越低越好，称胆固醇原则（LDL Principle）为时尚早

【新闻事件】：6月3日新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表马萨诸塞大学医学院John Jarcho 和John Keany博士以“Proof That Lower Is Better—LDL Cholesterol and IMPROVE-IT”为题的评论文章，指出当日在NEJM发表的IMPROVE-IT实验完全印证了胆固醇学说（LDL Hypothesis），并且建议自此胆固醇学说应该改称胆固醇原则（LDL Principle）。

【药源解析】：胆固醇学说（LDL Hypothesis）和他汀学说（Statin Hypothesis）可能是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的主要学说之一。前者假定过量的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇是动脉粥样硬化的一个主要致病因素，而且降低LDL水平和减少心血管事件呈正相关，和降低LDL-C的作用机制无关。后者强调他汀类药物除了降低LDL-C之外还表现“多效性作用”（pleiotropic effects），其中包括改善血管内皮功能障碍、提高一氧化氮生物利用度、抗氧化、以及抑制炎症作用，这些用途也有助于降低心血管事件的发生（见左图）。虽然胆固醇学说或他汀学说的争议不断，但他汀是唯一一类在临床实验中被证实既下调LDL-C又能降低心血管事件发生风险的药物。一个由14个随机实验共9万样本的荟萃分析指出，服用他汀类药物每降低1 mmol/L（38.7 mg/dL）的LDL胆固醇5年里能降低23%的冠脉事件发生。

（上）他汀学说图示，其中阴影部分代表“多效性作用”、（下）IMPROVE-IT一级终点的Kaplan-Meier曲线

IMPROVE-IT是一个随机、双盲，在39个国家的1158个中心开展的Outcome实验。旨在验证在辛伐他汀之外加入依折麦布是否可较单用他汀进一步改善心血管预后。IMPROVE-IT共招募了18，144例发病10天内住院的冠状动脉综合征（ACS）患者，这些患者如果之前接受过降脂药治疗其低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平在50至100 mg/dL之间，对那些之前没有接受过治疗的患者的LDL-C可以提高到125 mg/dL。所有患者均为未来心血管事件高风险的患者。辛伐他汀/依折麦布复方用药组每天口服中等剂量（40毫克）的辛伐他汀和10毫克的依折麦布，他汀对照组每天口服一次40毫克的辛伐他汀和安慰剂。一级实验终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建、以及非致命性中风等心血管事件发生的风险。中位随访时间为6年。

结果发现服药1年时依折麦布/辛伐他汀复方用药组（n=9067）LDL-C的平均值为53.2 mg/dL，低于辛伐他汀单独用药组（n=9077）的69.9 mg/dL。也就是说额外加入依折麦布可以进一步带来24%的LDL-C降幅。两个用药组7年LDL胆固醇的平均值分别为53.7和69.5 mg/dL。7年随访发现，依折麦布/辛伐他汀复方用药组和辛伐他汀单独用药组相比可使患者总体心血管事件风险进一步降低6.4％（P=0.016），绝对风险减少2％（34.7%相比32.7%），即每治疗50例患者即可减少1例事件（见左图）。依折麦布/辛伐他汀复方安全性良好，患者的肝脏、胆囊、肌病或癌症等不良反应的发生率和单独用药组没有观察到明显区分。

IMPROVE-IT实验结果在2014年11月17日首次在美国心脏协会（AHA）年会上公布时曾引起巨大反响，因为包括美中药源在内的大多数业界专家之前认为IMPROVE-IT不大可能达到其降低心血管事件发生的一级实验终点。即使IMPROVE-IT的实验结果被公布以后还有人怀疑是否实验数据有缺陷，因为通常这样大的实验在会议公布的同时一般也会在主要杂志发表，但这次默沙东没有同时发表IMPROVE-IT。结果不然，6月3日新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表的数据和之前的报道完全一致。

辛伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制，而依折麦布选择性地抑制小肠胆固醇转运蛋白。虽然二者的作用机制不同，但额外加入依折麦布带来的LDL-C降幅和辛伐他汀相比大致等同引起的心血管事件下降风险的比值（6.4%），表明他汀类降脂药除了降低LDL之外并没有带来其它附加作用。John Jarcho 和John Keany认为IMPROVE-IT实验完全印证了胆固醇学说（LDL Hypothesis），即无论降脂药的类型、剂量、甚至是否复方联用，降低LDL胆固醇的水平才是关键。并且建议自此胆固醇学说应该改称胆固醇原则（LDL Principle）。

笔者以为虽然IMPROVE-IT是制药史上一个重要事件，甚至是一个具有划时代意义的临床实验，但也不能被过度解读。IMPROVE-IT实验证实了他汀辅以依折麦布把LDL-C水平降至50 mg/dL左右时依然带来相应的额外心血管疗效，也不是说在无限范围内LDL胆固醇水平越低越好。据此说完全验证了胆固醇学说并称之为胆固醇原则（LDL Principle）更为时尚早。当然，因为他汀类药物的量效关系不好，降低LDL-C且改善预后主要在常规中等剂量区间，在此基础上剂量加倍仅带来6％的附加LDL-C疗效。而且随着剂量增大，不良反应明显增多。所以临床上不仅加入依折麦布成为一个可靠的选择，而且暗示其它降LDL-C更有效的药物如PCSK9抑制剂等也可能大幅度降低心血管疾病的风险。这些推测将在进一步的Outcome实验中得到答案。

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