药源周迅 （2013.1.7-2013.1.16）

作者：路人丙

要闻点评2013-1-7 生物制药CEO认为药品支付者为行业主要障碍，超过药监部门

【新闻事件】：今天BayBio, 加州健康研究院，和PwC共同公布的调查显示药品支付者日益成为生物制药老总们最头疼的事情。前几年制药界普遍抱怨药监部门是影响产品成功的主要障碍，但近几年各国药监部门的效率均有较大提高，在药监部门耽误的时间越来越少，但这个瓶颈拓宽之后另一个瓶颈就出现了。现在上市产品能否得到支付者（主要是保险公司和各国政府）的认可是个非常关键的问题。有超过50%的CEO认为过去一年他们的产品比以前更难得到支付者的承认。

【相关事实】：

影响药品价格最有名的机关是英国的NICE。NICE指南为真实世界最合适的治疗方案提供政策指导。它不仅考虑临床效果还同时考虑达到这些治疗效果的成本。病人如果想使用NICE没有推荐的药物须自己支付市场价和NICE认为合理价格的差价。

美国是世界上最尊重创新的国家，基本不限制药价，但去年曾发生医生迫使厂家降价的事件；德国限制药价的办法是要求新药比老药显示优势；印度限制药价的办法是废除别人的专利。

【药源解析】：随着全球最大市场美国准备开始全面医保，各国政府在和制药公司讨价还价中将占有绝对优势，加上各国政府都在继续金融危机的折磨，所以都在想方设法减少医疗开支，奥巴马总统前年甚至提议要缩短药品专利保护期限。另一个造成药品价格受限制的原因是很多疾病已有便宜的仿制药品可以较好控制，所以制药工业成了自己成功的牺牲品。最后，药品价格高低不同人有不同看法。病人有时觉得同样是药为什么阿斯匹林一毛钱一片你的药凭什么卖1000块一片，而药厂定价时必须考虑已投入的成本和市场大小。现在成本的飙升迫使药厂必须升高价格，不可避免地和目前的世界经济现实发生冲突。

【未来影响】：药源多次讨论过现在制药工业项目在各种因素影响下日趋偏向罕见病，这种市场较小的药品的开发成本依然很高，所以单价必须较高才能盈利。比如仅有1200病人的囊肿性肺纤维化药物Kalydeco去年9个月就有超过一亿的销售。药监部门对疗效和安全性的更高要求也增加了药品成本，以前药品相对较低的价格是以不确定疗效和安全性为代价的。这两个趋势只能越来越主流，所以药品涨价的压力会持续增长。令一方面，如前面所讲药品降价的压力也在不断增加。当然如果买家不出钱卖家也不能去抢，只能把资本投到其它领域，最后造成有些病无论你想花多少钱也不会买到有效药物的情况。这种买卖双方的拉锯战会越来越复杂。很多人谴责制药工业定价太离谱，象印度这样的国家干脆就明抢，直接废除你的专利，连美国都有很多人提议缩短专利时间。同时也有很多人谴责制药工业放弃了很多重要疾病令这些病人饱受折磨。去年美国开始一个叫generating antibiotic initiative now (GAIN)的政策，鼓励制药界投资抗生素的研发。未来药品买卖双方如同冬天里的两只刺猬，离得太近扎得慌，离得太远又冻得慌。

要闻点评2013-1-8 路人丙侃研发：新药研发的未知与不可知因素

昨天要闻点评提到新药研发的未知与不可知因素，今天咱们展开谈谈这个问题因为正确处理这两类不确定因素对新药研发的成败是非常关键的。

未知和不可知是相对的。未知指只需要较少投入即能得到的知识，而不可知指需要非常多的投入才能得到的知识，指在一定条件限制下无法获取，并非完全不可知。二者在理论上无本质区别，但在资源有限的新药研发环境下有着重要区分。新药研发的核心是通过最少的投入发现安全有效的新药并避免使病人受伤害。如果资源无限，临床前研究都可以免了。所有化合物直接上三期，神农尝百草，每个实验结果都明确，无需判断。但实际这种做法两天就把公司搞破产了，当然FDA也不允许这么做。另一个极端是过度在临床前徘徊，试图挑选最佳产品开发，由于存在不可知因素，这个策略也会浪费很多资源和机会。

具体来讲，未知指尚未采集的数据，如活性，选择性，安全性（hERG, CYP)，耐受性等，只要肯花一定钱和时间，这些可以很快从未知变成已知。不可知指除非你做下一级，更昂贵的实验，再多的实验也无法得知的知识。如一个新药在某些病人如中枢神经系统疾病的疗效。由于动物模型很缺乏预测性，再多模型，再多剂量，再多动物组，重复无数次也无法准确预测病人疗效。在二期临床之前，这类药物的疗效属不可知的东西。正确处理二者的关系很复杂，很多时候判断是否做的正确本身就不可知。

一个错误是把不可知因素当作未知因素，这可能浪费开发者时间和金钱。比如现在流行花大量时间和金钱对项目进行所谓的＂去风险＂（de-risk)。当然有些情况这个策略是对的，但过犹不及，如果某些知识比如前面讲的中枢新药疗效必须得通过二期临床发现，应尽快进行这种所谓killer实验，即行还是不行就看这个实验的结果。现在临床前安全性测试多如牛毛，但准确性和特异性都很差，过多的de-risk会贻误战机和选择错误的开发药物。

另一个错误是把未知因素当作不可知因素，这可能浪费时机，做无谓牺牲。比如一个良好设计小的二期临床可以较准确地看出一个药的疗效，但如果你错误认为这种实验无法预测真正疗效，把这个未知当作不可知，则可能把一个只需要2000万，一年时间就枪毙的项目花1亿，三年时间枪毙。长期累计造成成本飙升。

更低级的错误是把未知和不可知都当作已知，那如同到两军交战的战场上做瑜伽，你不一定100%中枪，但 good luck。

这些原则说起来简单做起来难。一是这些判断本来就很复杂，很难。另外当你在一个项目投入很多时间和资源后，你判断的客观性会大打折扣。你打麻将第一把和最后一把，输钱和赢钱时面对同一副牌会有截然不同的打法，做药一个道理。不同的是打麻将你一个人说了算，做药可就复杂了。公司内部的政治争斗令本来已经十分复杂的决策变得更加扑朔迷离。

要闻点评2013-1-9 FDA首个突破性药物称号被Kalydeco获得，释放重要信号

【新闻事件】：继福布斯分析家赠与Kalydeco年度最重要新药之后，FDA正式把首个突破性药物称号授予Kalydeco以及Kalydeco和另一个vertex在研囊肿性肺纤维化药物VX-809的复方组合。Kalydeco在接近审批数量纪录的2012年（共批准39个新分子药物），17个首创药物和多个潜在重磅药物（如抗凝药Eliquis）脱颖而出反映了FDA对工业界释放的重要信号，即治疗致命疾病的真正高疗效药物，即使只针对极小的病人人群（对于Kalydeco，每年只有1200病人）才是FDA最喜爱的产品。

【相关事实】：

FDA突破性药物称号是2012年才立法诞生的。

1986年，美国商人Joe O’Donnell因12岁独子Joey死于囊肿型肺纤维化开始寻找治疗这个致命疾病的药物。过去20几年，Joe O’Donnell共筹资1亿美元，可以说是Kalydeco发现和上市的最核心人物之一而他本人并非科学家。

【药源解析】：FDA青睐Kalydeco这种药物不足为怪，但是厂家经营的目的不是为了FDA奖状，而是利润。这个名号能起一定广告作用，但研囊肿性肺纤维化病人不需要广告就会用药的。不管名誉多美好，只有这样的药物能稳定地为开发者带来回报，厂家才会真正对这类药物感兴趣。Kalydeco的早期研究开始于美国国立卫生研究院，早期的开发开始于病人家属，Vertex后来才介入的，说明药厂对这类药物的市场前景是有顾虑的。Kalydeco去年销售情况不错，已经过亿。但这类药物能否支撑整个制药工业还有待观察。

【未来影响】：现在小病种，高疗效，高药价似乎成了制药界的新趋势。表面上这个模式和80，90年代那种超大慢性病，超常使用时间的重磅药物模式截然相反，实际上这两个模式可以成为同一种未来新药研发模式。几乎所有大众慢性病都是多种疾病的组合，虽然分子机理多种多样，但临床表现相似，所以被诊断为同一疾病，但必须使用不同的治疗手段。以后的药物会细分这些病人，针对不同病理基础开发疗效更好的药物，避免无应答人群不必要使用无效药物，即所谓的个体化治疗策略。药源将在今年秋季在成都举办一次以个体化治疗为主题的国际研讨会，请关注会议讯息。

要闻点评2013-1-10 FDA专家组10票支持，5票反对支持强生旗下杨森制药的糖尿病药物canagliflozin上市，SGLT抑制剂有望登陆美国市场

【新闻事件】：今天FDA专家组以10票支持，5票反对支持强生旗下杨森制药的糖尿病药物，SGLT（钠葡萄糖转运蛋白）抑制剂canagliflozin（商品名Invokana）上市。这是首个得到FDA专家组支持的SGLT抑制剂。今年一月FDA拒绝了施贵宝和阿斯列康的同类药物dapagliflozin在美国的上市申请并要求阿斯利康和施贵宝做更多的临床实验排出癌症和肾感染风险，但去年11月EMA批准dapagliflozin在欧洲上市。FDA可能在今年3月底之前做出最后决定。FDA不一定听专家组意见，但多数情况下都会听。

【相关事实】：

全球有3.6亿糖尿病患者，多数为2型糖尿病。现在有11类糖尿病药物，但多数病人最终需要使用胰岛素。延缓胰岛素的使用本身就有很大的临床意义。

SGLT于1960年由美国科学家Robert Crane发现，这是生物学中被发现的第一个共同转运（cotransport）的例子。

本周历来和BI的同类药物Epagliflozin在4个三期临床中达到一级终点要求。

【药源解析】：降低血糖可以通过减少摄入，抑制肝脏合成葡萄糖，或加快其清除等途径。但是糖尿病最根本的问题是细胞对胰岛素失敏，所以最有帮助的药物应该是胰岛素增敏剂。遗憾的是现有胰岛素增敏剂选择性较差，有很多副作用。如PPAR激动剂增加体重，激活脂合成，并有心血管副作用。SGLT抑制剂是通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收达到降糖目的，正是由于这个机理，尿道局部葡萄糖浓度过高容易导致尿道感染，这是SGLT抑制剂的共同副作用。现在已有11类大大小小的糖尿病药物，一线药物为二甲双胍。Canagliflozin在三期临床中在二甲双胍无法控制的病人中降低1%的HbA1C，疗效了得，低血糖事件也和双胍类似。Canagliflozin曾在一个三期临床实验中降低HbA1C的疗效超过默克重磅药物DPP4抑制剂Januvia。多数糖尿病人为肥胖患者，Canagliflozin的降低体重疗效（~2-5%，和人群有关）也是一个优越之处。Canagliflozin共做了9个临床实验，有10，285名病人参与，是迄今为止所有糖尿病药物临床实验涉及病人最多的。Canagliflozin没有发现dapagliflozin的致癌信号，但在肾功能障碍患者有蓄积现象，前30天心血管事件也高于对照组。

【未来影响】：部分糖尿病的并发症是由血糖引起，所以任何形式的降糖可以缓解这部分症状。但糖尿病的核心是细胞对胰岛素的灵敏度以及胰腺beta-细胞的功能。Canagliflozin只能清除血糖，所以对糖尿病主要并发症如心血管事件的影响尚无法确定。分析家预测Canagliflozin的峰值销售为20亿美元，低于Januvia，估计和其副作用有关。二甲双胍的一线药物地位估计短时间内无人能取代，Canagliflozin将主要和GLP相关产品如DPP4抑制剂Januvia和GLP激动剂如Byetta争夺市场。

要闻点评2013-1-14 福布斯分析家David Shaywitz解析新药研发困境：复杂的科学加低级的决策

【新闻事件】：每隔一段时间就会有专家撰文解析新药研发为何越来越不给力。即使在FDA刚批准了近40个新分子药物之后，还是有人在新年伊始解剖制药企业的低效率。这次是福布斯的分析家David Shaywitz。他最近写文章称复杂的科学和低级的高层决断是制药界徘徊不前的原因。他的主要论点为1，疾病太复杂，我们知道的远比需要的少；2，选择哪些项目进入昂贵的晚期开发受公司内部政治争斗影响太大，不是最好的药物优先得到开发；3，即使抛开企业政治因素，新药开发有很多未知，甚至不可知因素，所以不改变开发策略，制药界会入不敷出。解决办法：承认疾病太强大，我们太无知。欺软怕硬，选择成功率较高的，机理较清楚的罕见病。研发项目的开发必须便宜到可以多次试验，周期短到可以允许有机会从失败中学到足够的东西能最后成功。天时，地利，人和在新药中的重要程度和打仗一样按孙子给出的这个次序，承认运气第一位，最重要。

【相关事实】：

给制药工业的衰落出谋划策好比以前给皇帝看病，所有人都想露一手，但基本没成功的。

有关提高新药研发效率较有影响的文章有：原park Davis 研发总监Cuatrecasas的Drug Discovery in Jeopardy; 葛兰素原研发总监Gamier的Rebuilding the R&D Engine in Big Pharma , 礼来Bernard Munos的Lessons from 60 years of pharmaceutical innovation, 和Scannell的Eroom’s law in pharmaceutical R&D 。

【药源解析】：去年虽然FDA批准了很多新药，但真正有重磅潜力的产品不多，很多是罕见，超罕见病药物，个别产品现在一个病人没有。而研发投入却不断攀升，从这个意义上讲现在的确还存在研发危机。他讲的这些观点很多是老生常谈，以前也有人讲过好多遍了。那为啥他又出来讲呢 ？没人听呗。别说你就一分析家，就是董事长说了也没用。公司每层领导都有年度目标，停止自己的项目从来不在其中。大家都想把自己的项目向上推，越远越好。承认运气起了决定作用？别逗了。领导第一，自己努力第二，同事合作第三…….从念书时候起就学会把随机事件编成文章发表，有多少实验噪音当成重要突破发表？科学报告哪有讲运气的？全是设计！唯一我看有点用的就是在项目选择上。现在向机理明确罕见病的转移趋势日见明显，但同样明显的是支付者越来越对高药价有抵触，这已经成为制药界最头痛的事情。

【未来影响】：新药研发的长周期和药厂的官僚机构决定了这个研发体系注定会被abuse。他提的这些建议绝对正确，但药厂采纳这些建议的机会很小。唯一可行的策略是选择那些可以较快评价成败的较小项目。至于那些重磅产品，需要改变现在这种一切在三期临床见分晓的豪赌模式。如果二期临床没用十分强有力的疗效信号，不要怀着赌徒最后一把把前半夜输的全捞回来的想法上三期临床。这样的产品现在即使上市也无法收回成本，Brilinta和Xarelto可以作为前车之鉴。

要闻点评2013-1-15 安进贫血药物阿法达贝泊汀在治疗心衰三期临床失败

【新闻事件】：今天安进公布其抗贫血药物阿法达贝泊汀在一治疗心衰的三期临床实验失败。流行病学研究显示贫血是心衰的一个独立风险因素而阿法达贝泊汀自2001年起就已上市用于治疗贫血，所以这个实验的理论基础是通过阿法达贝泊汀的增加血红蛋白浓度疗效改善心衰。这个治疗心衰的实验开始于2006年，共有2278名病人参加。本实验的一级观察终点是生存时间和第一次因心衰住院时间的综合，但该药物没有显示比安慰剂更有效地延长这两个时间。

【相关事实】：

美国有~500万心衰病人，欧洲有400万，属于大病种。

阿法达贝泊汀是内源性生血素（EPO）的衍生物，二者都用于治疗贫血，2006年两个产品的总销售达60亿美元。二者都属非法兴奋剂。

印度2010年已有仿制阿法达贝泊汀。

【药源解析】：阿法达贝泊汀的销售近年呈下降趋势，安进这种扩大适应症的策略十分普遍。虽然流行病学研究显示贫血是心衰的一个独立风险因素而阿法达贝泊汀也确实可以治疗贫血，但这和阿法达贝泊汀能治疗心衰是两码事。事实上，我简单搜了一下阿法达贝泊汀的二期临床结果，至少有一个对当时的一级观察终点（锻炼耐受）无效，其它几个终点也几乎无效。阿法达贝泊汀虽然能增加血红蛋白浓度，但据报道对病人生活质量并无太大帮助。临床实验显示阿法达贝泊汀有可能增加死亡率，因此2007年FDA给予其黑框警告。

【未来影响】：阿法达贝泊汀属于治疗血液指标未必治疗疾病的20世纪药物，虽然那时这个药可以上市并有骄人销售业绩，但现在已是人事全非了。这种心血管病没有临床硬指标的改进几乎没有可能批准，而阿法达贝泊汀即使在治疗贫血症病人也并无证据能改善病人生活质量，所以希望这个药能通过增加血红蛋白浓度改善心衰本来就风险很大，应有非常过硬的二期临床数据才能上三期。而其二期临床效果平平，所以回头看今天这个结果不算意外。但这个实验开始于2006年，当时的审批环境，竞争情况，安进对这个产品的依赖程度等诸多因素可能促使了这个高危三期临床的开始。这个例子再次说明临床硬指标是以后病人用药的根据，一切问题靠三期临床回答是个昂贵的策略。即使这个实验在某种程度上成功，如果疗效微小，其市场前景在目前的环境下也不会看好。做药难，做新药更难，做大病种新药难上加难！

要闻点评2013-1-16 首个随机，对照粪便治疗艰难梭状芽孢杆菌感染临床实验疗效惊人，有望成为标准疗法

【新闻事件】：今天＜新英格兰医学杂志＞发表一篇随机对照临床实验，比较粪便疗法和万古霉素比较治疗艰难梭状芽孢杆菌感染的区别。结果显示照粪便疗法明显高出一筹。下面基本是原文翻译，并非路人丙有意恶心读者。在16个通过鼻孔注入健康志愿者粪便的病人中，13人（81%）治愈。剩下3人在使用另一捐献者粪便后两人治愈。使用万古霉素的27个病人有7人治愈。18个未治愈病人在使用粪便疗法后15人治愈，其中11人只需注入一次，4人需要注入两次。很多被随机分到万古霉素组的病人后来抱怨为何没分到粪便组。

【相关事实】：

第一例粪便疗法发表于1958年，至今已有500篇有关此疗法的论文发表，但本文是第一个随机，对照（但不是双盲）实验。

艰难梭状芽孢杆菌感染可导致从腹泻到致命结肠炎等一系列症状。

【药源解析】：艰难梭状芽孢杆菌感染一般是由于使用抗生素导致菌群失调，所以继续使用万古霉素效果不好，一般有20%的病人对此疗法不应答，而现在尚无可靠治疗办法。引人正常菌群粪便可以恢复胃肠细菌生态平衡。也有理论认为正常粪便里的无害菌能生产杀艰难梭状芽孢杆菌的抗生素。如果这个力理论正确，未来病人有望使用更干净的抗生素，但如果第一个理论是对的，这个不太容易被病人接受的疗法可能会继续下去。

【未来影响】：这个治疗方案和现在基因-靶点-药物的研发线路可以说风马牛不相及，虽然病人接受程度有限，但疗效端的是了得。这也提醒研发人员不要坐井观天，只关心主流研发模式和思考方式。世界大得很，疾病复杂得很，不要认为我们已经知道了治疗疾病的主要思路，只要多试试解决细节就能发现新药。这种盲目乐观可能已经成为新药研发的一个主要瓶颈。对于不少疾病现在的主流研发模式可能存在路线性错误。至于这个疗法本身，如何找到更方便的给＂药＂方式，质量可控，标准化剂量，和找到病人更能接受的剂型将是它成为标准疗法的关键障碍。

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