要闻点评2013-1-1 FDA2012年最后一周批准6个新分子药物，40年来首支肺结核药物问世

作者：路人丙

【新闻事件】：FDA在2012年最后一周批准6个新分子药物，包括40年来首支肺结核药物，J&J旗下杨森制药的Sirturo(Bedaquiline)；本年度批准药物中商业潜力最大，辉瑞和施贵宝的Eliquis（Apixaban）；以及第二个在美国上市的植物药物Fulyzaq(Crofelemer)。今天我们重点解析一下Bedaquiline。

Bedaquiline是40年来首个治疗肺结核的新机理药物。今年9月FDA给予其优先审批，11月专家组以18-0支持其疗效，11-7支持其安全性。Bedaquiline仅完成两个二期临床，Bedaquiline分别需要83和57天清除痰中肺结核菌，而已有药物对照需125天。三期临床刚刚开始，而且在二期临床中用药组死亡人数高于对照组，但由于耐药肺结核的致命性和缺少有效药物，Bedaquiline还是被批准上市。

【相关事实】：

肺结核是世界第二传染病杀手，每年有1400万病人，但美国只有1万患者。Bedaquiline在FDA获得孤儿病药权利。肺结核需联合多种药物长期治疗（可达2年用药时间）。

Bedaquiline抑制ATP合成酶，是第一个治疗肺结核的ATP合成酶抑制剂，属首创药物。

Bedaquiline适用人群为对多种药物耐药肺结核病人。对多种药物耐药指对异烟肼和利福平耐药。这种病人死亡率高达15%，2008年共有15万人死于该病。

【药源解析】：Bedaquiline延长QT并在其中一个二期临床实验中有高达12%的死亡率（79人参加，10人死亡。对照组83人参加，2人死亡）。对于绝大多数疾病来说这个组合几乎没有批准可能。仅QT一项就足以停止多数新药的开发因为延长QT会引起少数人发生一种叫尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes）的严重副反应。事实上，QT延长有1/4是由于对一个叫hERG的离子通道阻断引起（但阻断hERG不一定都会延长QT），现在除了抗癌药物，任何阻断hERG通道的药物都很难进入临床。所以杨森把不仅阻断hETG而且延长QT，不仅延长QT而且增加死亡率，不仅增加死亡率而且没有三期临床支持的药物向FDA申请上市确实有点匪夷所思，FDA批准这个药也引起不少人的质疑。当然多种药物耐药肺结核是个非常严重的疾病，但是死亡也是一个非常严重的副作用。Bedaquiline的两个临床实验均在非洲为主的地方所做也有些怪异，虽然非洲是肺结核的重灾区，但如果想首先在美国上市应该有美国病人参加。Bedaquiline的峰值销售预计为3亿美元，对J&J这样的公司这是很小的产品，估计上市后会有扩大适应症的活动。

【未来影响】：Bedaquiline的致死副作用是个很大的忧虑，FDA的这个批准令本人困惑。如果我是肺结核病人，我估计不会使用这个药，晚40天清除痰中肺结核菌不足以让我冒生命危险。这个药存在几个重要问题。一是严重的潜在副作用，二是临床实验太小，太局限，三是该药的疗效指标是痰中肺结核菌而非硬指标如临床症状，四是即使痰中肺结核菌个间接指标也只在24周有统计显著差别，36，48，60，72周时这个指标与对照组均无统计显著差别。Bedaquiline的半衰期长达5个月，几乎相当于不可逆治疗，一旦发生副作用逆转需很长时间。像Bedaquiline这种有条件批准很难准确把握。前几年FDA曾有条件批准罗氏的贝伐单抗用于治疗乳腺癌但后来更大的临床实验证明其无效，现在已除掉乳腺癌这个适应症。药源认为Bedaquiline有大于50%几率会遇到这个情况，即现在进行的三期临床实验最后会显示其疗效无法平衡风险而导致其撤市。结果如何我们拭目以待。

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