2012年神经病学的研究进展

作者：佚名

随着专科化程度越来越高，多数医生平时一般都只关注自己亚专业的新进展，而对神经科其他亚专业的进展却知之甚少，然而当今神经病学的进展却是一日千里，在过去一年当中有哪些进展是不容错过的呢？Lancet Neurology每年的第12期都会有roundup，对一年中神经病学各领域的进展进行述评，这一年一次的饕餮盛宴岂能错过呢！适逢圣诞元旦假期，读完后花了2天时间做了个编译，和大家分享，权当是Lancet Neurology精简编译版吧。

一、 卒中领域

1、发病年龄的两个极端：年龄是卒中的危险因素，随着人口的老龄化，卒中的发病率也增高，然而美国的一项研究发现近年来青年人卒中的发生率呈上升的趋势，2005年美国白种人、黑种人20-54岁期间卒中发病率都较以往显著升高1。循证医学已经证实卒中单元和r-tPA溶栓治疗是卒中治疗的两个有效方法。Cochrane的系统评价提示75岁以上老年卒中患者以及卒中程度更严重的患者更易受益于卒中单元的治疗；而一项基于因特网的成人卒中溶栓国际登记的卒中治疗安全性研究SITS登记（SafeImplementation of Treatments in Stroke register）和虚拟国际卒中临床试验档案(Virtual International Stroke Trials Archive,VISTA)的数据表明，年龄作为单一因素并不是溶栓的禁忌证，尽管在欧洲认为80岁以上卒中患者不宜予溶栓治疗。公众期待已久的国际卒中实验-3（the ThirdInternationalStroke Trial，IST-3)的结果终于在2012年发布，出乎意料的是，相对于80岁以下的患者，年龄大于80岁的卒中患者用阿替普酶治疗的校正后疗效更为显著（P=0.027）,而且呈卒中严重程度更高因溶栓治疗获益更大的显著性趋势（P=0.003）2。

2、亚裔人种溶栓治疗的安全性：亚裔人种因颅内出血的风险较高，一般使用低于标准剂量的阿替普酶进行溶栓治疗（0.6mg/kg），但同为2012年发布的SITS登记-非欧盟世界（SITS-NEW）的结果表明，标准剂量静脉用阿替普酶（0.9mg/kg）对于南韩、中国、印度、新加坡人种的卒中患者也是安全而有效的，研究结果与在欧洲人种进行的研究结果是一致的，因而，对于具有溶栓适应征的亚洲卒中患者应更积极地进行溶栓治疗3。症状性颅内出血一直是困扰溶栓治疗的一个问题，已经有一些量表可用于评估溶栓治疗出现症状性颅内出血的风险，其中就包括SEDAN评分。SEDAN评分包括基线血糖浓度（S）、接诊时CT的早期梗死征像（E）和大脑动脉高密度征（D）、年龄(A)、接诊时的NIHSS评分（N），这些指标在溶栓治疗前都可以得到，可以作为症状性颅内出血风险评估的一个手段4。

3、缩短溶栓治疗的诊疗时间：溶栓治疗的时间窗太短是溶栓率低的重要原因。时间就是大脑，溶栓越早，越有可能再通。国际指南建议溶栓的诊疗时间（door-to-needletime）是60分钟，但SITS登记的结果表明在相当部分医院要做到这点存在一定的难度。然而，芬兰的一项研究表明，如果院前和院内抢救都按流水作业并互相配合，尽可能多地利用运送卒中患者到医院的这一段时间而不是所有事情都等到院内再开始，把诊疗时间缩短到20分钟内并非是不可能的5。当然，要做到这点必须有多科室的配合，并且进行严格的训练，美国心脏病学会/美国卒中学会给出了一些相关的建议6。

4、阿替普酶并不是溶栓的唯一选择：把阿替普酶溶栓的时间窗从3小时延长到4.5小时是令人鼓舞的一个消息，但还有更令人鼓舞的消息：已经在研制中的新药可能把溶栓的时间窗延得更长。尽管2期研究的结果令人欣慰，但去氨普酶用于急性卒中患者9小时时间窗溶栓治疗的3期研究DIAS-2研究的结果显示，与安慰剂相比，在3-9小时内使用去氨普酶并无显著获益。目前还有另外两项平行有关去氨普酶溶栓治疗9小时时间窗的平行研究正在进行中，这两项研究使用更新的影像学标准来筛选患者。此外，另外一个溶栓药—替奈普酶用于缺血性卒中患者6小时时间窗的小样本RCT研究显示：与标准剂量的阿替普酶（0.9mg/kg）相比，替奈普酶治疗（0.1mg/kg或者0.25mg/kg）的患者再灌注率更高（P=0.004），临床改善更显著（P<0.001）,大剂量替奈普酶组所有疗效终点指标均优于低剂量替奈普酶组和阿替普酶组，并且不增加症状性颅内出血和其他不良事件的发生率。如果替奈普酶的疗效在大样本的RCT研究中得到进一步证实，将很可能取代阿替普酶从而将急性卒中治疗的时间窗进一步延长到6小时7。

二、痴呆领域

1、遗传学的进展：2012年关于AD的两个遗传学研究结果令人鼓舞。冰岛deCODE genetics公司的研究在淀粉样前体蛋白(APP)检测出一个错义突变—A673T，并且发现与无突变者相比，该突变可使淀粉样肽的形成减少40%，因此可降低AD发病风险。该突变基因的发现，使通过清除APPβ淀粉样肽而降低AD风险的假说得到证实8。此外，尽管载脂蛋白Eε4 (APOE ε4)纯合子显著提高AD的发病风险，该公司却发现了25个载脂蛋白Eε4 (APOE ε4)纯合子携带者未发生AD，究其原因在于APOE ε4纯合子对于AD的易感性被这些患者体内低浓度的淀粉样β肽所抵消了。来自显性遗传阿尔茨海默病网络的结果表明在AD症状出现15-25年前就已经有淀粉样代谢改变9。因此，这些研究结果表明清除淀粉样β肽的治疗性干预应该在AD患者症状出现前尽可能早地进行。一项大样本的队列研究针对常染色体显性遗传AD的阿尔茨海默病预防计划也于今年启动10。对这些遗传学上证实极可能发病的个体使用淀粉样单克隆抗体crenezumab进行预防性治疗的研究最近也宣布开始。

2、临床治疗研究拆戟：2012年有两个主要的AD治疗药物的临床研究以失败而告终，无论是bapineuzumab还是solanezumab的治疗都未能取得可以观察到的临床疗效。bapineuzumab 可降低斑块负荷及脑脊液tau蛋白的水平，但研究未取得主要的疗效；尽管两个solanezumab的独立临床实验均未能显著延缓疾病的进展，但将两个平行的队列研究结果进行合并时发现对于症状轻微的患者神经心理学测试结果可显著改善11。该结果进一步支持日益得到重视的观点，即AD的干预应该在疾病的早期，甚至是症状前期就开始。

3、发病机制的进展：表达于髓样细胞2的触发受体（TREM2）是一种参与小胶质细胞活性和炎症的分子，最近的研究表明其与迟发性AD的常见型有关，TREM2参与小胶质细胞吞噬淀粉样β肽的过程，而TREM2的突变会使小胶质细胞的吞噬功能降低12；此外，研究还发现白介素12和23在AD的发病机制中起着重要的作用，切断IL-12/23的信号通路可以降低转基因鼠中淀粉样物质的沉积，延缓其行为学上的改变13。这些研究结果必然促进更多对抗炎药物的研究，以寻求其对AD疾病进展可能的调节作用。也可能使目前预防AD的重心从使用降低淀粉样β肽的药物转向免疫调节治疗或者抗炎治疗。使用这种治疗清除淀粉样沉积可能会取得逆转病程的疗效，但治疗可能需要一段比较长的时间（2-3年），而这对于已经出现症状的患者往往是很难做到的。但这类药物可以用于10年以后才可能出现症状的无症状者的预防用药，动态监测生物标志物以及长期的随访是确定这种预防性用药是否延缓症状出现的关键。随着研究发现tau蛋白14,15和突触核蛋白16的病理改变可以通过跨突触的方式进行传播，AD蛋白聚集体病理上的跨突触播散理论也成熟了。表达野生型突触核蛋白的宿主在突触核聚合体接种后会在全脑中出现路易体样的病理性改变。下一步的研究将是明确这种所谓的传染性（或称朊蛋白样）播散现象的细胞间和细胞内基础，并研制出可以限制这种病理性改变的播散的干预措施以延缓症状的出现。

三、头痛

1、偏头痛大脑结构的性别特异性改变：越来越多的证据表明偏头痛伴随着大脑结构和功能的进行性改变。2004年 CAMERA-1研究发现，与健康对照相比，偏头痛患者头颅MRI平扫更常出现后循环的梗死灶、脑干的高密度灶（仅见于伴先兆的偏头痛）和深部白质高密度灶。偏头痛发作频率高的患者头颅MRI出现异常的风险越高，提示由于效应的累积导致疾病随着时间推移而进展17。最近结束的一个随访性研究证实了偏头痛相关的病灶随着时间的进展：203例偏头痛患者和83例健康对照在随访9年后复查头颅MRI并与基线水平进行比较，结果显示与健康女性相比，女性偏头痛患者深部脑白质高密度灶的体积更大、进行更快，脑干高密度灶阳性率更高、进展更快，而男性患者可能由于样本量少与健康对照无显著性差异。病灶的进展与偏头痛发作的次数、频率和类型无关，提示病灶的进展与复发性偏头痛发作的累积效应无关，但可能是偏头痛疾病本身的永久效应。病灶负荷也与认知功能损害没有相关性18。Maleki等也报道了偏头痛相关的呈性别特异性的脑结构的改变。对两个偏头痛队列（一个男性队列，一个女性队列）的高场强MRI研究发现，在男性患者的岛叶和楔前叶，女性的海马旁回可以发现偏头痛特异性改变。而且热毒可以触发女性的情绪环路（杏仁核和海马旁回）发生更强烈的反应。这些结果提示偏头痛对男性和女性的大脑产生不同的影响19。该研究小组还提出了一个模型用于理解反复的偏头痛发作对于适应性和适应性不良过程的影响，进而改变正常生理学的稳定性20。

2、慢性偏头痛的诊断和治疗：慢性偏头痛的发作频率最高，致残性也最高，约2%人群受累，其定义为：“在没有滥用急性头痛治疗药物的情况下，头痛发作次数每月≥15次，持续≥3个月，而且其中必须有≥8天的头痛符合偏头痛的标准。”对于合并药物滥用的患者，其慢性偏头痛的诊断只有在停药后方可进行。这个新的标准将有助于将来关于慢性偏头痛的患病率和治疗的研究的开展21。临床实验的结果提示托吡酯和A型肉毒毒对一些慢性偏头痛的患者有效21,22。尽管与安慰剂相比，平均头痛日仅减少10%，但部分患者却疗效显著，与基线水平相比头痛日可减少50%以上，可惜研究未能发现可以治疗能获得成功的指标；与托吡酯不同，A型肉毒毒素对发作性偏头痛无效，而且和托吡酯一样对紧张性头痛无效，但可以通过抑制三叉神经周围感觉纤维的敏感性来调节中枢敏感性，中枢敏感性是与慢性偏头痛相关的病理生理机制。

3、偏头痛与卒中的关系：偏头痛已经被认为为缺血性卒中的危险因素，但其机制却仍不清楚23。在1型家族性偏瘫性偏头痛转基因鼠进行的研究取得了令人信服的证据，表明与偏头痛病理生理有关的兴奋性机制也增加了脑组织对缺血性卒中的易感性。使用谷氨酸受体拮抗剂治疗可降低梗死的发生率，减少梗死灶的体积，改善预后，提示偏头痛可作为缺血性卒中可治疗的危险因素24。

4、遗传学的进展：继GWAS发现与伴先兆的偏头痛25和伴不确定的持续性先兆的偏头痛26相关的基因后，最近的研究又发现了6个与无先兆的偏头痛相关的基因27。到目前为止，有8个基因可增加常见类型的偏头痛的易感性，其中6个基因与神经元和谷氨酸能通路有关，MTDH、LRP1、PRDM16、MEF2D、ASTN2和PHACTR1，另外2个基因PHACTR1和TGFBR2是维持血管的完整性和功能。TRPM8与痛觉信号通路有关，并且三个GWAS中均发现其可增加偏头痛的风险，无论是先兆性还是非先兆性偏头痛。然而，这些基因单独作用的效应都很小，因此要将这些基因直接转化为诊断性指标、病理遗传学机制、预防性治疗靶点都还为时过早。

四、癫痫：

1、遗传学重大进展对临床的启示：过去的一年中，癫痫的遗传学基础有了较大的进展，例如，通过候选基因检测发现KCNQ2基因的突变可引起严重的新生儿起病的癫痫性脑病。KCNQ2编码电压门控钾通道蛋白，其突变通常引起一种轻微的自限性综合征，即良性家族性新生儿—婴儿发作(BFNIS)。但在80例新生儿、婴儿起病的病因未明的癫痫患儿（均不符合BFNIS）中发现8例携带KCNQ2基因突变，这些突变病例均在出生后第一周发病。该研究结果提示：1)和其他突变（SCN1A、SLC2A1）一样，KCNQ2P突变的临床表型差异极大，可以是高度自限性的BFNIS，也可以是严重的癫痫性脑病；2）研究者的研究对像是仅限于早发病的癫痫，其结果强调了发病年龄对于指导儿童诊断的重要性；3）越来越多的证据表明应针对特定的病因采用特异的治疗方法，例如，对于KCNQ2基因功能缺失导致的癫痫使用瑞替滨（retigabine）治疗可以纠正钾通道的功能缺失，减少甚至消除癫痫发作，改善患儿的发育28。随着二代测序技术的发展，其在临床中的应用也逐渐增多。Lemke等使用集成256个基因的二代测序平板对33例癫痫或有严重癫痫发作但病因未明的患儿进行检测，16例检测出已知的与癫痫相关的基因突变。这些患儿中有许多在此之前已经就医10多年，甚至有一些即便已经诊断了癫痫也从未做过基因检测。然而，他们中有究竟多少人能因基因检测得出的更准确的诊断结果而从治疗上获益就不得而知了29。

2、自身免疫与癫痫：自身免疫作为癫痫的促发原因，以及癫痫反复发作的病理生理机制的一部分已得到越来越多的重视。近来的研究已经揭示了针对神经元抗原表位的自身免疫反应通路，已经确定抗原靶点，并据此着手研制治疗药物30,31。最近的一篇综述总结了这些研究结果及其临床意义，并对如何在临床上评估可能与神经自身免疫过程引起的癫痫患者给予了一些建议。一般而言，如果抗原靶点位于细胞内，现有的证据表明其疗效是难以预料的，但通常疗效不佳，预后差；如果抗原靶点位于细胞外，如NMDA受体，75-90%患者疗效好32。可以预见的是这一领域对于癫痫患者的治疗将有重大的影响，并且将从本质上提高一些患者的预后。

3、癫痫患者的认知和精神后遗症：已经有一些研究提示癫痫和精神病之间存在着双向联系，即精神病患者癫痫的发病风险高，而癫痫患者的精神病发病风险也增高。Adelow等通过一个基于人群的研究显示那些会患癫痫的人在诊断癫痫前到精神病门诊新就诊的比例比一般人群高；而诊断癫痫后，到精神病门诊新就诊的比例仍然比一般人群来得高。这些人患精神疾病的风险在癫痫诊断数年前或数年后都是增高的33。

4、癫痫的代际效应：癫痫的代际效应，尤其是药理学效应，可持续存在于儿童身上。在一项随访性研究中，Meador等一直在随访评估癫痫母亲产下的婴儿的认知功能，最近在这些幼儿4.5岁时对其生长发育和认知功能进行评估。结果发现子宫内暴露于丙戊酸的幼儿，其IQ分数大约比宫内暴露于卡巴西平、苯妥因和拉莫三嗪这三个药的幼儿低10分；总体上母亲和其子女的IQ是相关的，但与其他三组相比，妊娠期间使用丙戊酸组的母亲和子女的IQ相关性明显降低。该研究结果引起了对丙戊酸的行为致畸作用的严重关注，强调育龄癫痫女患者在接受药物治疗时应做好怀孕计划34。

五、运动障碍性疾病

1、PD的极早期症状及诊断：传统观念认为帕金森病是一种运动性疾病，但在这一年中这种观念发生了明显改变，PD的临床谱已经扩展到非运动症状，这些症状甚至出现在疾病的早期。嗅觉减退、快速眼动行为障碍、抑郁和便秘都是已经确定的可以在PD临床诊断前出现的非运动症状。目前研究的重点已经转向这些早期、疾病的非运动期，即现在所谓的PD的症状前期或者前驱期。确定高度特异性的预测性危险因素很关键，因为这有助于确定处于疾病早期阶段的可疑患者不典型症状,以及及时使用公认的神经保护治疗药物。这其中一个特别重要的是确定特异的生物标记物以区分不典型症状，以及以较低的误差预测哪些个体会继续发展为PD。这其中就包括刚刚兴起的通过胃镜或者肠镜取得的活检标本检测胃肠组织中的突触核蛋白聚集体。最近一个研究发现胃肠道的这种病理性改变呈嘴部到尾部逐渐减少的分布，即食管下段比结肠和直肠存在更多的蛋白聚集体35。Shannon的研究发现3例患者在AD诊断2-5年前所取的结肠活检标本中就已经存在这种蛋白聚集体，提示这些异常的蛋白聚集体可以在经典的运动症状变得明显之前很长一段时间内即存在于体内36。PD的极早期已经成为研究和争议的热点，部分原因在于其符合Braak最近提出的颇为流行的有关PD发病和发展的假说37，即PD可以作为一种朊蛋白质而进行传播38。而这种假说最近也得到了有力的支持39，研究人员发现在野生型小鼠纹状体内注入合成的错构α-突触核蛋白可以引起突触核蛋白聚集并形成路易体样包涵体，以及间脑多巴胺能神经元的选择性变性，引起纹状体多巴胺的耗竭，出现运动障碍的症状;他们进而又通过解剖连贯性的改变证实了这种病理性改变的连续性传播。因此，纹状体异常的α-突触核蛋白似乎足以触发散发性PD的许多症状。在这种背景下，有关PD和其他神经变性疾病的研究将会大大受益于现代神经影像技术的飞速发展，从而能够发现路易体和黑质纹状体投射纤维的早期改变。Kwon等对10例PD患者行7T MRI扫描发现可以在不需要健康对照的情况下发现黑质的改变40。可以预见未来几年内随着神经影像技术敏感性的提高，将可以从影像上区分PD和其他PD综合征，并可以作为疾病进展的标记指标。与PD进展相关的一个主要症状是认知功能损害，这是目前PD临床研究的另外一个热点。今年发布的PD轻度认知功能障碍专家共识将有助于这方面研究的开展以明确认知功能损害的形式及相关的脑损害。

2、Huntington病：目前HD在出现临床症状和长时间随访前即可准确地进行诊断，HD特异的基因使高危个体在疾病早期即可被诊断。TRACK-HD计划是一项国际多中心的研究，旨在通过24个月的观察期，确定HD临床研究最好的预后指标41。

3、PD和其他运动障碍性疾病的对症治疗：在这些运动障碍性疾病的症状如肌张力障碍和震颤的治疗中，药物和手术治疗之外的物理治疗却很少得到认可。强化训练和感觉运动性敏捷训练都可以使PD的症状改善到和服用多巴治疗一样的程度。值得注意的是，探戈、太极等休闲运动都可以使患者取得实质性的改善，包括姿势稳定性的提高和摔倒次数的减少42,43。

六、多发性硬化

1、影像学上的进展：2011年发布的简化的MS诊断标准主要依据是成人和儿童首次发作的临床和影像学特征44。2012年一个急性脱髓鞘病变的儿童的队列研究显示该诊断标准对于11岁以下非急性播散性脑脊髓炎具有较高的敏感性和特异性45，然而对于11岁以下儿童，以及具有急性播散性脑脊髓炎样表现的患者使用该诊断标准仍需谨慎。2011年的诊断标准还包括了亚洲和拉丁美洲患者的临床和影像学特征，然而这些地区的患者的影像学特征可以不同于经典的MS的特征，有时类似视神经脊髓炎这一与MS不同的疾病。尽管这个诊断标准有助于MS的早期诊断，但还有几个仍未解决的问题值得考虑：1）对复发的定义的改进；2）发现可以对可疑MS患者的诊断工作中发挥重大的作用新的影像学特征。最近的研究提示皮质病灶对于预测哪些临床孤立综合征患者在临床起病4年后会发展为MS具有较高的特异性46。皮层病灶也见于影像孤立综合征的患者47，但未见于视神经脊髓炎患者48。另外一个值得关注的是使用超高场强MRI平扫可以为单个病灶的特征提供极有价值的信息，并可能在区别MS和其他神经系统疾病（如视神经脊髓炎）发挥关键的作用48。

2、口服治疗药百花齐放：目前已经有了众多有效的MS口服治疗药物。芬戈莫德在一些国家用于治疗复发-缓解型MS；富马酸二甲酯49和拉喹莫德50可有效地减少复发-缓解型MS临床和MRI上的活动，是很有希望的口服治疗药；Firategrast是一种半衰期较那他珠单抗短的口服具有活性的α4β-整合素拮抗剂，在复发-缓解型MS患者中大剂量治疗可减少MRI上的终点指标51；抗CD52单克隆抗体—阿仑单抗可减少对一线治疗药耐药的复发—缓解型MS患者的复发率及残疾程度的积累52。鉴于有多种不同作用机制的药物，制定风险管理策略和个体化分层治疗原则是很重要的。

3、发病机制的进展：病理学的研究发现脑膜炎症在原发性进展性MS的皮质灰质病灶的发病机制和临床进展中起着重要的作用53。更重要的是，研究发现MS患者的脑皮质中存在内源性髓鞘再生，并且与患者的病程和年龄无关，提示测量皮质髓鞘再生程度可以作为促髓鞘再生疗法的疗效评估治疗54。另外一个研究对9例MS患者的脑组织联合使用尸检MRI和定量组织学检验发现MS呈传导束特异性的病理改变，而且局灶性皮质厚度减少和相应的白质传导束的髓鞘化程度间存在相关性，结果支持解剖学上的联系可能影响MS神经变性的播散和进展的理论55。根据这些研究的结果有可能发现新的疗效评估指标以评价MS疾病的进展和治疗效果。

七、神经肌肉病

1、新致病基因的发现：尽管神经肌肉病仍然没有什么有效的治疗方法。2012年在揭示这些疾病的分子机制和发现遗传性致病基因方面取得重大的进展。全基因组（外显子）测序技术在临床和研究领域的的广泛使用大大加快了致病基因的发现过程。对2个家族性ALS家系进行全外显子测序，发现了2个肌动蛋白聚合蛋白Profilin1的突变（C71G, M114T）；在另外一个大的家族性ALS队列中发现了另外两个错义突变（G118V和E117G），约占家族性病例的2%。神经元转染实验表明有3个突变可以明显降低Profilin1蛋白的溶解性，提示蛋白的错误折叠，以及对轴索生长的抑制56。每种新的突变基因的发现，都为神经肌肉病潜在机制提供新的关键的线索，促进新的治疗药物的研发。

2、诱导多能干细胞的治疗前景：2012年山中伸弥获得诺贝尔生理/医学奖，他发明了一种方法能使成人皮肤细胞重新编程成为诱导多能干细胞（IPS），这种细胞可以分化为机体的任何细胞。这种技术使我们得以研究携带致病的基因突变的患者的发病机制，并检测各种治疗方法；它还拥有诱人的应用前景，即用于自体细胞替代疗法，这种疗法可避免因使用免疫抑制剂带来的毒副作用。Bilican等在TDP-43 M337V突变的ALS患者的皮肤成纤维细胞重新编程后形成的IPS分化成的运动神经元中发现了一种疾病特异性的病理性印迹。M337V突变的神经元的细胞质中可以出现不溶性的TDP-43聚集体，并使细胞调亡增多，这和ALS患者许多的病理特点相似57。Egawa在其他的TDP-43突变细胞系中重复了这些结果，并发现组氨酸乙酰基转移酶抑制剂漆树酸可逆转异常的神经元表型58。使用IPS细胞联合基因治疗也很有前景。一例由α-肌聚糖的突变导致的肢带型肌营养不良患者来源的IPS,分化为成系膜样细胞，并经慢病毒载体转导后表达野生型α-肌聚糖。这些在基因上得到纠正的祖细胞成功接种到基因敲除小鼠的损坏的肌肉，并产生肌聚糖阳性的肌纤维59。对于具有可纠正的致病基因突变的神经肌肉病，以及病理性改变局限于外围的疾病，在经过详尽的安全性和有效性评估后，这种方法在治疗上应该是可行的。

3、未折叠蛋白反应（UPP）—新的治疗靶点：2012年UPP占据了神经变性疾病舞台的中央。蛋白质的错误折叠和聚集是常见的连接神经肌肉疾病如ALS、肯尼迪病和包涵体肌炎，以及神经变性疾病如朊蛋白病、HD、AD和PD的线索。UPP可检测到蛋白的错误折叠，并启动信号反应以停止蛋白质的翻译，中止细胞周期，上调保护性分子伴侣。Moreno在朊蛋白病小鼠模型中进行了UPP的活化。UPP活化导致蛋白翻译水平的全面性降低，推荐是为中止毒性朊蛋白的合成而进行的失败的努力。朊蛋白病小鼠突触蛋白显著减少，随后迅速出现神经元丧失、运动症状和死亡。通过慢病毒表达的GADD34恢复蛋白翻译可逆转突触蛋白的浓度，并明显延长小鼠的生存期，尽管朊蛋白仍继续积聚60。这个研究结果提示翻译抑制而错构蛋白聚集本身造成了朊蛋白病的毒性。

4、轴索变性分子机制的进展：轴索变性是许多神经肌肉病常见的特征。Wallerian变性是指轴索损伤导致远端轴索变性的过程，Wallerian变性是一种类似于细胞凋亡的积极的自我毁灭的过程。已发现Sarm1是Wallerian变性所需的关键分子之一，其作用主要是促使轴索及其髓鞘的瓦解61。如果周围神经病和神经变性病具有相似的机制，那么Sarm1和Wallerian变性通路的其他信号分子都将成为新的治疗靶点。

八、小儿神经科：新的诊断技术的应用和新的治疗方法的出现，给许多以前认为无可救药的脑病患儿带来了新的希望。

1、重度智力残疾的病因：重度智力残疾累及发达国家0.5%的人口，而且经常无法找到确切的病因。deLigt通过对100例IQ低于50的患儿及其智力正常的父母进行了全外显子测序，这些患儿经现有诊断技术均未能找到确切的病因，结果在53例患儿中发现了79个新发（de novo）突变62。外显子测序不仅能够确定与智力残疾相关的新通路，还能为患儿的治疗提供新的思路。

2、先天性心脏病与缺血性卒中：先天性心脏病显著增加动脉源性缺血性卒中的风险，但这些患儿发生缺血性卒中的风险到底有多高却一直不明确。Roden的研究发现先天性心脏病患儿有较高的卒中复发率:通过加拿大的缺血性卒中登记，Roden发现了135例合并卒中的先天性心脏病患儿，初次卒中10年后，27%患儿出现卒中复发，其中26%患儿死亡，47%患儿存活并未再有卒中复发。令人吃惊的是，卒中复发时高达50%患儿使用抗凝治疗。卒中复发的危险因素包括机械瓣膜、血栓性疾病和初次卒中时发生急性感染63。这项研究结果将有助于临床医师确定哪些先天性心脏病患儿需要采取更积极的二级预防措施。

3、低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的长期预后：过去5年内，低温治疗已经成为新生儿缺氧缺血性脑病的标准疗法，RCT研究已经证实低温疗法可以明显降低患儿最初几年的死亡率和轻到重度残疾率，但其长期预后却尚无报道。Shankaran等通过对209例行全身低温疗法治疗缺氧缺血性脑病的新生儿进行随访，6-7年后有190名患儿有完整的预后资料，结果显示行全身低温疗法组死亡或者IQ低于70的联合终点事件低于接受常规治疗组（47% vs. 62%，P=0.06）64。该研究结果为新生儿重症病房缺血缺氧性脑病的低温治疗提供了依据。

4、干细胞治疗：干细胞治疗一直是临床和研究的热点内容，Gupta发布了为期1年的、标签公开的评价人类中枢神经系统干细胞移植的1期研究，异体人类中枢神经系统干细胞被移植到4例由于蛋白脂质蛋白1突变引起的早发型严重的罕见的脑白质营养不良的男性患者的额叶白质。患者对手术过程和免疫抑制剂的使用都能很好的耐受，4例患儿中有3例获得轻度的神经功能，有3例移植后MRI检查显示移植脑区存在符合供体细胞来源的髓鞘化的征像65。尽管仍然有诸多未尽事谊，但这项疗法的新颖性及使用先进的影像技术来判断早期疗效是值得关注的。

5、脆性X综合征的治疗：治疗领域的另一项突破来自使用GABAB受体拮抗剂—arbaclofen对脆性X综合征进行对症治疗的临床实验。脆性X综合征是最常见的自闭症和智力残疾。在对63例携带FMR1基因突变的脆性X综合征患者的安慰剂对照、双盲、交叉实验中，该病最常见的症状社交回避有了明显的改善，尽管该实验主要终点事件—易激惹没有改善，但事后分析发现所有患儿的社会功能有改善66。

九、神经系统感染：全面开花

2012年神经系统感染的临床研究进展涉及病毒和细胞感染，到寄生虫和真菌性疾病，涵盖了诊断技术的提高、疫苗和治疗药物的研发。

1、重视抗体介导的脑炎：病因未明的感染占了可疑中枢神经系统患者相当大部分的比重，过去5年中，抗体介导的脑炎逐渐得到重视，在加利福尼亚脑病计划的一份报告中，研究人员招募了30岁以下可疑脑炎的患者，结果更多的患者最后诊断为NMDA受体脑炎而非任何一种病毒性脑炎，该研究结果提示对于原因不明的脑炎需多考虑NMDA受体脑炎，不仅仅是大家往往都会想到的年青女性，还包括年轻男性和儿童67。

2、单纯疱疹病毒性脑炎：单纯疱疹病毒是引起散发性脑炎最常见的病毒，但它可引起不典型症状，尤其是在免疫缺陷患者。研究显示这类患者通常无前驱症状，脑脊液白细胞不增多，预后也比免疫功能正常的患者差；强调需要对所有免疫缺陷患者的脑脊液进行PCR检测，并立即使用阿昔洛韦进行治疗68。虽然HIV-1通常引起脑炎；HIV-2更经常引起化脓性脑膜炎，可以复发，并可能是多数Mollaret综合征的病因，那么对于HIV-2脑膜炎患者是否需要预防性使用伐昔洛韦呢？来自瑞典的一个多中心RCT研究的结果是不用69。研究中，相对于安慰剂组治疗期间服用伐昔洛韦（1g）的患者脑炎复发风险稍微升高但未达显著性，在随后1年的随访中，相对于安慰剂组治疗期间服用伐昔洛韦（1g）的患者脑炎复发风险升高了3倍，提示治疗的反弹现象。虽然研究中伐昔洛韦的口服剂量是抑制生殖器疱疹的推荐剂量的2倍，患者也确实较少发生皮肤粘膜病，但这个剂量不足以抑制神经系统感染，因为该药很难透过血脑屏障。

3、非洲昏迷综合征的病因诊断：在撒哈拉以南的非洲地区，中枢神经系统感染面临着不同的挑战。脑型疟疾是由于脑血管中被寄生的红细胞被封存而引起的不能唤醒的昏迷综合征，但如何鉴别脑型疟疾和其他原因引起的昏迷或合并的寄生虫感染是一个重要的问题。过去15年中，研究发现眼底镜检查可以看到尸检证实的脑型疟疾患者视网膜的特征性改变，但这种技术在一般的医院里很难实行。2012年的研究发现通过检测高浓度寄生虫富含组氨酸的蛋白质可能是脑型疟疾的有价值的标志物，尸检和眼底镜检查证实其诊断价值70。这项研究结果将有助于开发商业性的可用于诊断眼底存在特征性改变的脑型疟疾患者，但对于其他寄生虫感染引起的昏迷、眼底镜检查阴性的脑型疟疾患者、以及其他病因未明昏迷患者的诊断仍然存在巨大的挑战。

4、细胞性脑膜炎的疫苗：细菌性脑膜炎仍然是非洲乃至全球的重要人公共卫生问题，来自马拉维的一项前瞻性研究纳入1700例患儿71，结果显示1/4患儿死亡，而高达40%患儿遗留永久的后遗症，HIV感染和昏迷量表分数降低与死亡具有相关性。尽管随着疫苗的接种流感嗜血杆菌性脑膜炎发生率逐年下降，但肺炎球菌感染仍然占了总病例的50%；研究结果突出了在低收入国家引进肺炎球菌结合疫菌的重要性。在高收入国家，针对脑膜炎双球菌血清型C的疫苗对降低脑膜炎和败血症的发生率取得了显著的效果。然而针对脑膜炎双球菌血清型B的疫苗研制却困难重重，部分原因在于细菌的表面糖蛋白和人类神经粘附分子存在相似性，导致较低的免疫原性。2012年Lancet杂志上发表的关键研究公布了一种新的多组分疫苗，以病原菌的多种表面蛋白为靶点，具有良好的免疫原性和耐受性。该疫苗获得积极的评价，将由欧洲药品机构在2013年进行注册并引进英国72。A群脑膜炎球菌结合疫苗在非洲脑炎流行地区使用也显示通过干扰传播过程达到羊群保护的早期证据73。这些都为全球的脑膜炎控制迈出重要的步伐。

5、细菌引起的中枢神经系统感染的暴发流行：脑膜炎双球菌及肺炎球菌性脑膜炎患者的神经系统症状主要是由于中枢神经系统的致病原引起的。然而，一些细菌在中枢神经系统外使用毒素进行攻击。2011年德国北部的志贺毒素大肠杆菌暴发流行感染了3500例患者就是最好的例子。将近1/4患者出现溶血性尿毒综合征，有100例患者发生神经系统疾病。神经系统症状通常在发病4-5天后，随着尿素氮和肌酐浓度升高而出现，包括认知功能损害、失语症和癫痫发作。1/3神经系统疾病患者需要进入重症监护病房，但存活下来的都预后良好74。而2012年在美国出现了真菌中枢神经系统感染的暴发，是由于一家复合药房准备的硬膜外或椎旁糖皮质激素注射剂受污染引起的75。这个事件提示一线医生应对突发性神经系统感染时刻保持警惕。

十、神经系统自身免疫疾病

1、水通道蛋白4相关的中枢神经系统自身免疫疾病：视神经脊髓炎是以视神经炎和脊髓炎为特征的严重致残的综合征，2004年发现中枢神经系统最丰富的水通道—水通道蛋白4的致病性自身抗体(AQP4-Ab)存在于60-80%视神经脊髓炎患者中，引起了全世界对这个罕见疾病的兴趣。2012年有两项大型临床研究分析了视神经脊髓炎的临床过程和流行病学。一个英国和日本人种混合队列纳入106例AQP4-Ab阳性的视神经脊髓炎患者，发现遗传学因素影响视神经脊髓炎的临床过程，相比日本亚组患者，欧洲亚组的患者起病更严重、复发频率更高、后续的残疾更多（尽管免疫抑制剂用得更早）76。一个德国多中心研究首次在大样本高加索队列（175例）中分析了AQP4-Ab阳性的影响，相对血清学阴性患者而言，血清学阳性患者绝大多数是女性（男女比例为1：10）、更经常合并自身免疫性疾病、临床发病更为严重、脊髓病灶更多；相反双侧视神经炎起病、视神经炎和脊髓炎同时起病和单相病程则更常见于血清学阴性患者。初次脊髓炎时出现运动症状或者四肢瘫，以及发病后第一年内出现1次以上的脊髓炎发作都是可能的预后差的指标77。水通道蛋白4相关的中枢神经系统自身免疫疾病的临床范围要比过去认为的更广，包括孤立的视神经炎、脊髓炎和脑干脑炎，这些可混杂在其他表现当中。在这些患者中，抗体阳性提示以后的复发和转化为视神经脊髓炎，因此需要高度特异和敏感的诊断性实验。一个双中心的研究比较了目前使用的6种免疫检测方法，发现结果存在重要的差别，提示在临床或者研究中，都应当至少使用两种独立的检测方法进行AQP4-Ab的检测（如果两次检测结果不符，应用第三种方法进行检测）78。

2、视神经脊髓炎发病机制的研究进展：AQP4-Ab阴性的视神经脊髓炎的发病机制仍不明确，2012年有两个独立的队列研究79,80证实了2011年的研究结果81，即一些视神经脊髓炎的患者中可检测出抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体。这些研究的结果与先前的血浆置换和体外研究的初步数据是一致的，提示抗体在视神经脊髓炎发病过程中起着一定的作用，甚至包括一部分AQP4-Ab阴性的患者也是如此。尽管视神经脊髓炎发病机制的研究最初集中在抗体和B细胞，但近来的研究热点已经转向免疫应答的T细胞臂。Varrin-Doyer等把主要T细胞抗原表位定位于完整的水通道蛋白4的61-80肽区域内，这一区域是自然加工的免疫显性决定因素；该研究结果同时也支持Th17细胞在视神经脊髓炎发病机制中起着主要的作用82。

3、视神经脊髓炎的新治疗药物：尽管最近的研究表明视神经脊髓炎的死亡率比19世纪80、90年代要低得多，但该病仍然严重致残，因此相关治疗药物的研究从未中断。2012年有一些新药临床实验的初步数据被公布，其中包括一种据说是非致病性单克隆抗体—aquaporumab，此药可与致病性的视神经脊髓炎IgG抗体竞争性结合水通道蛋白4。此外，还有一种嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、一种IL-6受体抑制剂(tocilizumab)，以及最近刚出现的C5补体抑制剂—艾库（eculizumab）。在一个单组、标签公开、为期12个月的临床实验中，纳入的14例视神经脊髓炎活动期患者服用艾库治疗期间平均每年发作速率有了明显的降低，扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale）数值有所改善或者保持稳定。

4、新抗原的发现：过去几年里，在自身抗体相关的自身免疫性脑病中发现了一些新的抗原，包括NMDA受体、AMPA受体、GABAB受体、甘氨酸受体、富亮氨酸神经胶质瘤灭活1、接触蛋白相关蛋白2、Rho GTP酶激活蛋白26。最近发现的抗体是针对二肽基肽酶样蛋白6，Kv4.2钾离子通道的一种调节亚基，在4例迁延性脑炎患者中检测出这些抗体；除了表现为中枢神经系统过度兴奋的征像外，患者还出现腹泻，可能是由于针对肌间二肽基肽酶样蛋白6的自身免疫83。另外一种钾通道Kir4•1被认为是复发型MS患者中星形胶质细胞体液免疫反应的靶抗原84。尽管大多数副肿瘤性中枢神经系统疾病的抗原都已经确定，与小脑共济失调和Hodgkin淋巴瘤相关的高度特异性抗体—抗Tr的靶抗原30年来却一直是个谜。de Graaff的研究发现抗Tr结合在配体和受体样的表皮生长因子相关受体85，该研究结果可能有助于这些罕见疾病的实验室诊断。

5、可能的触发因素：中枢神经系统自身免疫疾病患者自身抗体产生的最初触发因素却知之甚少。分子模拟一直被列为候选机制，但始终缺乏令人信服的证据。因此，当最近两项研究提示中枢神经系统自身免疫性与微生物之间存在可能的联系时，引起了不少人的兴趣。Varrin-Doyer报道了视神经脊髓炎水通道蛋白4主要的T细胞抗原表位和肠道的定植菌—产气荚膜梭菌的通透酶之间存在序列同源性和交叉反应性，开启了视神经脊髓炎研究的新领域。Prüss报道了44例单纯疱疹病毒性脑炎患者在病程中有33例检出抗NMDA受体IgG、IgA或IgM抗体86。该研究组还提出了NMDA受体IgA抗体在自身免疫性痴呆发病机制中的作用。尽管这些研究结果都很有意思，但仍需有独立的研究证实其结果以后，才能提出针对性的治疗方法。

6、重症肌无力的新抗体：尽管最近已经研发了更敏感的乙酰胆碱受体抗体的检测方法，也发现了肌肉特异性酪氨酸激酶抗体，但仍有10%重症肌无力患者呈血清血阴性。2012年两个独立的研究小组分别在9%和46%的血清学双阴性的重症肌无力患者中检测出一种针对聚集蛋白受体—低密度脂蛋白受体相关蛋白4的抗体87,88。该抗体抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白4与聚集蛋白的相互作用，并且改变肌细胞中乙酰胆碱受体的聚集，提示潜在的致病作用。
鉴于过去几年里新的抗体和自身抗原持续不断地被发现，可以预见在2013年已经很广泛的自身抗体相关神经系统疾病谱将会继续扩大。

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