要闻点评：美国FDA批准阿法替尼（afatinib）用于一线治疗转移性非小细胞肺癌

2013年7月13日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻背景】2013年7月12日，美国食品和药物管理局（FDA）批准勃林格殷格翰制药公司（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals， Inc.）的Gilotrif片剂（阿法替尼，afatinib）用于一线治疗转移性的，且经FDA同时批准的匹配试剂盒测试，显示其表皮生长因子受体第19外显子缺失或第21外显子（L858R）替代突变的非小细胞肺癌。该TheraScreen EGFR RGQ PCR诊断试剂盒由Qiagen公司研发，用于检测患者肿瘤的表皮生长因子受体是否存在第19外显子缺失，或第21外显子（L858R）呈现替代突变。FDA批准阿法替尼的上市是基于一个国际、多中心、开放标签、且随机的三期临床实验结果。共有345 例来自欧洲、亚洲、美洲和澳大利亚的Ⅲ B/ Ⅳ 期非小细胞肺癌患者被纳入此项研究，这些病人之前未接受过晚期治疗，且表皮生长因子受体显示突变。受试者以2:1 的随机比例分别接受阿法替尼40 mg/qd（230 例），或顺铂/ 培美曲塞静脉给药（75mg/m2 +500mg/m2，21 d/ 周期，共6 个周期，115 例）。无进展生存期是实验的一级实验终点。

结果显示，两组患者的基线特征相当， Del19 突变占49%，L858R 突变占40%，其他突变类型占11%。在所有被随机的患者中，阿法替尼治疗组无进展生存（PFS）的中位数和顺铂/培美曲塞化疗组相比，从6.9个月延长至11.1个月（HR=0.58，P<0.001），具统计学显著。阿法替尼治疗组的客观缓解率（ORR）和对照组相比从19%增高至50.4%。但所有患者的最终生存期（OS）没有显著变化。在308 例常见突变类型（Del19/L858R）的患者中，无进展生存的中位数分别为13.6 和6.9 个月（HR= 0.47，P < 0.0001）。

阿法替尼治疗组最常见（发生率大于百分之二十）的不良反应包括腹泻、痤疮样皮疹/皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降和瘙痒。有29％的患者发生严重不良反应，其中包括腹泻（6.6％）、呕吐（4.8％）、呼吸困难、乏力以及低血钾（各占1.7％）。致命的不良反应有肺毒性/间质性肺疾病（ILD）（1.3％）、败血症（0.43％）和肺炎（0.43％）。

【药源解析】表皮生长因子受体（EGFR）激酶是受体酪氨酸激酶家族中的一员，在上皮源性的多种肿瘤上皮细胞内都有较高的表达，是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点之一。EGFR抑制剂也是最先用于临床的抗肿瘤靶向药物之一。因为具有较高的靶向性，EGFR抑制剂类药物通常没有化疗药物常见的诸如骨髓抑制、脱发、肾功能损害等毒副作用。但随着时间的推移，使用这类药物最终会导致获得性耐药，也就是说多周期的用药将不再显示显著疗效。

阿法替尼（曾用名：BIBW2992）是一种新一代的选择性、口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），阿法替尼能不可逆地抑制ErbB 家族中的表皮生长因子受体（EGFR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）。临床研究证实，阿法替尼能够克服一代络氨酸激酶抑制剂类药物治疗的获得性耐药，对包括厄洛替尼或吉非替尼等表现耐药的患者也显示明显疗效。

阿法替尼的上述临床研究是导致美国FDA批准该药上市的关键性临床实验，也是在EGFR突变阳性的肺癌患者进行的，首个将最佳化疗方案顺铂/ 培美曲塞方案作为对照治疗的规模最大的全球性、前瞻性临床试验。与接受顺铂/ 培美曲塞治疗患者相比，接受阿法替尼治疗患者的PFS获得显著延长，而且在次要研究终点方面也获得了显著改善。在整体人群中，阿法替尼治疗相关的不良事件均可被控制，且具有较低的不良事件导致的停药率。这些积极临床结果都支持该药是有临床意义的一线治疗选择。

阿法替尼和GSK的拉帕替尼以及惠氏（现辉瑞）的neratinib一样，都是EGFR和HER2的双重抑制剂。也都因为同时抑制HER2，有望治疗包括乳腺癌在内的其它固体肿瘤。但和早在2007年上市的拉帕替尼不同，阿法替尼和neratinib都是不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（见图），通过和EGFR中第797位半胱氨酸的巯基发生Michael加成反应，不可逆地抑制该络氨酸激酶的活性。事实证明，不可逆蛋白抑制剂不仅能表现良好的疗效，更重要的是同时也可以显示良好的，可控的毒理特征，为同类新药的开发提供新的佐证。