PBD二聚体：细胞毒性的极限还是实验误差？

2013年7月15日 | Filed under: 抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：朱贵东

Pyrrolobenzodiazepine（PBD）是一类早在20世纪60年代发现的抗肿瘤抗生素。这类化合物能识别固定的DNA序列，和DNA小沟的鸟嘌呤反应形成共价键。目前有两类PBD：一类是从链霉菌培养物中分离的PBD单体，包括氨茴霉素（anthramycin）和茅屋霉素（tomaymycin）等13种含有不同A、B、C环结构的天然产物。PBD单体具有适当的三维结构，能定位并和DNA小沟完美地吻合，烷基化DNA小沟鸟嘌呤二位上的氨基，从而阻止DNA和转录因子的结合以及催化RNA聚合酶等生物活性。

另一类是人工合成的相同PBD单体的二聚体，比如DSB-120、SG2000（SJG-136）、SG2202等，或者是PBD单体和其它靶向DNA双螺旋结构的小分子化合物，比如GWL-78、PBD-Im-MPB等（见下图）。这些PBD二聚体可以形成链间和链内交联，不仅对固定DNA序列具有更高的选择性，而且引起的DNA损伤更难修复，表现更好的细胞毒性。

早期很多的PBD二聚体由源于牛津大学Spirogen公司研发，其中SJG-136已经完成一期临床实验，正在进行二期临床测试，评价用于治疗卵巢癌和血液肿瘤的疗效。实验证明，这类二聚体最佳的偶联节点位于C-8位，由三或五个亚甲基连接的二聚体较四或六个亚甲基相连的化合物显示更高的抗肿瘤活性。

最近英国King’s College London的学者和他们的合作者报道一类PBD二聚体，对多种人类细胞株显示极高的抑制作用（JMC 2013, 56, 2911-35）。其中PBD-Im-MPB和PBD-Im-Py对MCF7的抑制IC50高达20毫微微摩尔/升（20 femtomolar，0.00002nM或2x10-14M)，假定实验的初始细胞数为1x106/mL，而且所有分子平均地进入所有细胞，每个细胞大约只需要四十左右个药物分子就能杀死一个细胞，这刚好是细胞核染色体的个数，也就是说这个结果已经达到或接近理论上的最大值。

因为PBD类细胞毒素活性高，易于人工合成和结构修饰，已经演变成为抗体药物偶联物（ADC）研究领域的一类重要“弹头”。美国西雅图遗传公司和Spirogen的研究人员最近报道采用SG2202的衍生物作为弹头的ADC在动物实验中显示良好的活性（Bioconjugate Chemistry 2013, ASAP）。