2013年风湿性关节炎市场及近期新药展望

作者：吕顺

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的自身免疫性疾病，除了侵犯关节滑膜以外还累及肺、肾、动脉、神经、眼等许多人体器官，严重影响人们的生活质量。按照IMS Health的数据，目前全球抗风湿关节炎药物市场的规模为411亿美元，如果以4%的年增长率计算，2018年的市场规模将达到521亿美元，届时仅次于肿瘤市场的1144亿美元和糖尿病市场的606亿美元。

类风湿性关节炎医药市场一直是一个活跃且充满竞争的领域。遗憾的是，距治愈依然还有很大距离。目前抗风湿性关节炎的主要目标是最大程度地减少患者的关节损伤和提高其正常生活能力。这类病情缓解型抗风湿药物疗法既包括如硫唑嘌呤、氯喹、甲氨蝶呤和青霉胺等老产品，也包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂等新型生物制剂，如阿达木单抗(adalimumab，Humira)、依那西普(etanercept，Enbrel)、英利昔单抗(infliximab，Remicade)和戈利木单抗(golimumab，Simponi)。这些药物的共同特点是抑制RA的病理学过程。比如，抗叶酸制剂甲氨蝶呤可抑制免疫系统，自1980年上市以来一直是治疗风湿类关节炎的金标，并且被用于绝大多数的联合用药方案。在近二十年来，生物类抗风湿药物逐渐成为风湿性关节炎药物的主流。和传统的抗风湿药物相比，这类药物疗效更高，安全性更好，而且和甲氨蝶呤联合使用，在改善症状、抑制疾病进展和缓解临床症状方面和单独用药相比都有明显优势。如果在症状出现的初期用药还能防止关节炎进展中的结构损伤。依那西普是全球第一个以肿瘤坏死因子为标靶的生物制剂，1998年在美国上市。临床数据显示，该药能持续、有效地缓解症状。除了这些缓解型抗风湿生物制剂的市场销售份额不断增大之外，非甾体抗炎药（NSAIDs）及皮质类固醇药物的市场销售量虽也在增长，但市场份额相对缩减。新型口服药物和重制药品预期也将推动市场的增长。Pfizer去年11月上市的托法替尼由于可以口服，又是全新的药理机制，预计2018年销售额达到27亿美元，进入抗风湿药物的四强。

下表主要依据今年9月份FiercePharma发布的《2013年抗风湿药物前十名榜单》整理，统计时间从2012年7月至2013年6月，类风湿性关节炎（RA）的销售额来自该榜单，其它数据来自互联网公开信息，甲氨蝶呤（1.30亿美元）是非专利药未列入排名。由此可见，非甾体类抗炎药、类固醇药物和生物缓解疾病的抗风湿性药是目前的风湿性关节炎市场的主流。

雅培生命（AbbVie，Inc.）的Humira在2012年销售额为96亿美元，其中风湿性关节炎的销售额为50亿美元，高居抗风湿性关节炎药物市场的榜首。该药专利在2016年到期，但由于生物药的高门槛，不会很快失去市场，按照EvaluatePharma分析家估计，Humira在今后的五年里销售额还会持续增长。预计2018年销售额将达到128亿美元，而累计总销售额可能打破Lipitor创下的1400亿美元的记录。

今年第二季度Humira在美国的销售额达13.4亿美元，和去年同期增长10%。而安进的Enbrel在第二季度美国的销售额也增长了6.7%，达11亿美元。位于第三的强生Remicade和去年同期相比增幅只有2.76%，销售额为9.95亿美元。Biogen和基因泰克的Rituxan适用于对TNF抑制剂不敏感的患者，第二季度的销售额为8.26亿美元，和去年同期相比上升4%。强生/Centocor公司的戈利木单抗（商品名：Simponi）和Humura非常相近，但半衰期更长，每月给药一次，用于治疗风湿性关节炎、银霄病关节炎和强直性脊柱炎。但是，阿达木单抗终归要面临生物仿制药的挑战。比如Hospira和Celltrion Healthcare对Remicade的生物仿制药已经获得药物监管部门的批准，一旦至2015年在欧洲，或2018年在美国专利到期则以现价百分之三十的价格在欧洲和美国销售。同时将对阿达木单抗的销售产生较大影响。

除了TNF抑制剂以外，在美国或部分其它地区，anakinra（安进）、Rituxan（罗氏）和Abatacept（百时美施贵宝/Orencia）等另外三个不同作用机制的生物药也被批准上市用于风湿性关节炎的治疗。其中Anakinra是白介素受体激动剂，是与T细胞结合的融合蛋白，获准单独使用或和其它缓解疾病的抗风湿性药联合用于治疗风湿性关节炎。抗CD20单抗Rituxan用于对抗肿瘤坏死因子和Abatacept无响应的患者。由罗氏和日本中外制药株式会社联合开发的Tocilizumab属白介素-6受体拮抗剂，用于对TNF抑制剂或其它抗风湿药物无响应的关节炎患者。

新型口服制剂、重制药物和其它机理的生物制品预期也会推动关节炎市场的增长。9月中旬，AbbVie以1.75亿美元预付款、6.65亿美元的里程金和销售分成收购了比利时Ablynx生物制药公司的ALX-0061，共同开发治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的药物。ALX-0061是一种源于美洲驼的迷你抗体，分子量只有26kD，但对IL-6R的亲和力非常高（kd=0.2 pM），半衰期达到5.7-7.4天。ALX-0061有可能具有象阿达木单抗等TNF抑制剂的疗效，但又有可能避免其副作用，而且避免产生耐药而需二线药物的后续治疗。在2013年2月披露的注册有37位中度以上关节炎患者的IIa临床实验中，经过24周的处理该药耐受性良好，多数患者状况改善，一些患者甚至首次给药即显示疗效。尤其重要的是没有患者出现感染、白细胞减少或其它和免疫相关的症状。

显然，小分子JAK口服抑制剂对全球抗关节炎市场产生重要影响，但对TNF抑制剂的冲击远没有原来预测的大。当年预测的重磅炸弹辉瑞的Xelijanz于2012年11月被FDA批准上市，作为关节炎的二线用药。但伴有黑牌警示，而且欧洲EMA拒绝为其放行。今年第二季度的销售额只有2千2百万美元。即使如此Xelijanz有巨大潜力，预计至2018年销售额将排名第四，达27亿美元。今年3月，雅培生命（AbbVie，Inc.）支付高达13.5亿美元收购比利时Galapagos公司的JAK抑制剂GLPG0634。与辉瑞的tofacitinib不同，GLPG0634仅针对4种蛋白酪氨酸激酶中的一种，即JAK1，从而避免如贫血和高胆固醇等副作用。有早期数据表明，该药与目前研发的其他蛋白酪氨酸激酶抑制剂相比，疗效和安全性更好。比如，Galapagos公司在2012年11月宣布，GLPG0634在24名患者的临床试验中，83％服药4周后的病人能减少20％的症状，相比之下，33％服用安慰剂的病人有这样的疗效。

【更多JAK抑制剂的介绍待续】。

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