默克在研重磅血脂药物anacetrapib在体内长期蓄积

2013年10月25日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

【新闻事件】：10月出版的《American Journal of Cardiology》一篇文章报道默克在研重磅血脂药物anacetrapib可在体内长期蓄积。在停药3个月后，anacetrapib的血药浓度还可达到每日用药时的稳态血药浓度的40%。对30位病人的长期跟踪显示停药4年之后血液中尚有可以监测到水平的该药物。药物在体内蓄积可能引起很多隐患，比如病人不适合继续使用药物或出现不良反应时药物无法被迅速被清除。在体内滞留时间过长，极端情况相当于不可逆的手术治疗，是药物的设计缺陷之一，尤其是对代谢有障碍的特殊人群。Anacetrapib是胆固醇酯转移蛋白抑制剂，可以增加HDL的浓度。在上述病人中停药4年以后HDL的确还高于基线水平，也从另一方面显示该药物的蓄积。

【药源解析】：HDL假说是心血管疾病的一个重要理论，其根据是某些人群的HDL水平高于普通人但心血管疾病发病率低于正常人，所以HDL被称作好胆固醇（和坏胆固醇LDL作用相反）。胆固醇脂溶性非常强，在以水为主的血液中不溶，所以需要转运蛋白才能在体内转移。抑制胆固醇酯转移蛋白理论上可以增加HDL的水平。在此之前辉瑞的同类药物trocetrapib虽然的确增加了HDL浓度，但是非但没有降低心脏病的发病率还增加了死亡率，致使辉瑞放弃了这个花费8亿美元开发的原准备取代利普陀的新型血脂药物。罗氏的同类药物dalcetrapib也因为没有显示降低心脏病发病率而在两年前停止开发。

在两个同类药物先后失败还继续开发anacetrapib，难道默克脑子进水了？说起来一言难尽啊。首先默克亟需一个超大新药。默克每年研发花费80亿美元，近十年除了DPP4抑制剂Januvia一个超大产品也没有做出来。Januvia还是捡了个便宜，诺华的首创药物Galvus因副作用未能在美国上市，在欧洲上市也推迟几年。投资者因此十分不满，今年公开逼迫默克裁员8500人虽然CEO两年前上任时表示不会屈服于股东压力。其次，torcetrapib有个轻度升高血压的副作用，有人怀疑是造成死亡率偏高的原因。而dalcetrapib的活性在三个药中最差，所以未显示疗效可能是活性不够。Anacetrapib无血压副作用，活性很好，所以理论上有胜出可能。而且这三个药物都可以大幅度升高HDL浓度，唯一需要的是证明是HDL的升高可以转化成心血管疾病的降低。但这个关系可不是可以随便建立的。目前默克正在进行的REVEAL实验共有36，000人参加，得2017年才能最后弄清这个关系是否存在。这个实验至少需5亿美元。最后，这个项目开始于tredaptive事件之前，那时学界公认的是烟酸可以升高HDL并对心血管疾病有益，但去年的tredaptive事件显然对HDL假说不利。

Anacetrapib蓄积的原因多半是因为其高脂溶性。因为胆固醇酯转移蛋白的功能是转运高脂溶性的胆固醇所以其活性口袋高度亲脂，这决定了其抑制剂也高度脂溶。Torcetrapib有同样问题，当年辉瑞为了解决torcetrapib的水溶性问题专门买了个特殊制剂公司为该药开发新剂型。高度脂溶的药物会在脂肪组织和细胞脂双层细胞膜中蓄积，引起超长半衰期。当然如果药物非常安全，半衰期长也是可以忍受的，如双磷酸骨质疏松药物和抗疟药羟氯喹都有几个月的半衰期。但这毕竟给anacetrapib的本来就不确定的前景增加了新的变数。