FDA是否应该在无三期数据支持下批准杜氏肌营养不良症药物eteplirsen上市？

作者：路人丙

【新闻事件】：日前举行的第二届福布斯医疗峰会上一位母亲的讲话引起医药专家的震动。Jenn McNary有两个患有杜氏肌营养不良症（又称进行性肌营养不良症）的年幼儿子。她回忆当她问医生如何治疗这个恐怖的疾病时医生告诉她回家好好享受他们还活着的时光，这种疾病会不断恶化，死亡率100%，患者通常不会活过25岁。两年前，她其中一个孩子Max参加了eteplirsen的一个只有12人的临床实验。McNary坚信eteplirsen减缓了Max的恶化速度。她说“我可能是最后一个因杜氏肌营养不良症死亡孩子的母亲（她的另一个孩子没有参与这个临床实验），也同时是第一个未被杜氏肌营养不良症吞噬的孩子（Max）的母亲。这无法令人接受。”她和其它杜氏肌营养不良症患者的家属强烈要求FDA在eteplirsen没有三期临床数据支持的情况下允许这个药物上市。

【药源解析】：杜氏肌营养不良症是一种比较罕见的遗传疾病，由于肌营养不良蛋白基因变异所致。这个病英文名为Duchenne Muscular Dystrophy，简称DMD，是法国医生Duchenne首先发现，故得名。为了便于记忆，也有人把DMD反向扩展为Dear Mom and Dad 。大概每3600个男孩会有一例这种疾病。女孩虽然可以有这个基因变异但不会有疾病症状。这个病目前没有任何有效药物，家长只能眼睁睁看着自己的孩子从几岁开始逐渐失去肌肉功能，先是自主肌肉，最后关键器官的肌肉功能也丧失，导致患者在30岁之前死亡。这个残酷的预测使所有人都理解家长希望FDA上市能缓解这个疾病药物的强烈愿望，关键问题是eteplirsen是否是家长们所期待的药物。

定义药物的疗效和安全性是非常复杂的一件事，因为疾病的发展或减缓会受疾病本身的波动，个体基因组成，身体条件，饮食，其它药物等多种内、外部因素影响，所以检测一个药物的疗效需要两组在统计上几乎完全一样的人群，一组使用药物，另一组使用安慰剂，这样两组人群的治疗区别可以认为来自药物。根据药物疗效的大小，需要的人数会有很大差别。疗效显著的罕见病药物一般只要数十人，改进空间较小的常见病通常需要几千人。所以药物疗效的定义只能通过两组病人比较，任何单个病人的治疗经历，无论多么显著都不能作为药物的疗效根据（由于上述多种因素的影响）。

回到eteplirsen和小患者Max。虽然Max的病情在使用eteplirsen后得到了缓解，但这并无法证明是eteplirsen是治疗DMD的有效药物。Max的疾病可能正好在这段时间向好的方向波动，也可能Max吃的糖果里含有某种物质缓解了他的疾病，也可能Max喜欢的球队今年的成绩很好令他精神好于去年。如果Max病情改善不是eteplirsen造成的，上市这个药物会使其它患者使用无效、甚至有害药物，所以从这个角度讲如果这个12人的小临床实验无法准确评价eteplirsen的疗效和安全性，不能因为Max一个人的改善上市这个药物，尤其考虑到eteplirsen的同类药物drisapersen已经在一个186人大型临床实验中显示无显著疗效。

另一方面，DMD是一个没有任何有效药物，极端残忍的疾病。Eteplirsen理论上可以纠正肌营养不良蛋白的表达，实际上也确实增加了这个蛋白的水平。另外这种疾病对病人和家属的精神折磨比疾病本身可能更加严重，批准一个药物上市会对这些人给予精神上极大的支持。FDA在这种情况下是可以加速批准这类药物上市的，前提是如果以后更大的临床实验证明该药物无效这个药物必须立即下市。如果路人丙负责FDA的话，我会有条件批准这个药物上市，同时要求厂家立即做一个大型实验以准确定义eteplirsen的疗效和安全性。

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