你唱罢来我登场：药物研究中的新技术

作者：路人丙

自发现磺胺药物以来人们一直在试图发明新技术来提高发现新药的效率。从早期的抗生素筛选，到Leo Sternbach时代的整体动物模型，到James Black成功从H2受体开始找到甲氰咪呱，到Cohen和Boyer发明重组DNA开辟了一个崭新的分支生物大分子药物，这一系列的技术革新大大扩展了新药的范畴。只靠神农尝百草是无法发现通过这些技术发现的很多药物的。但是也有很多一度被人们寄予厚望的新技术最后只能是个辅助工具，远远没有达到大家的期望值。今天就讲讲这里的一些故事。我这里不是要写一个全面的综述，只是凭我的记忆和经验说说制药界的这些故事。

第一个被寄予厚望的是计算机辅助设计。最早接触这个是90年代在中国一个最早引进计算软件的一个老前辈组里。当时微机还不普及，好单位有几台苹果2或IBM386，但我们那时买个一台工作站。那图案别提多漂亮了，哪需要极性基团，哪需要立体效应标的清清楚楚。我一看，药物设计平生得这样一知己足矣。后来到了某制药公司，接触晶体结构和分子模型多了，发现虽然这东西有时候是有些帮助，但还不能代替构效关系的深刻分析。即使成功的例子回头看如果没有计算模型辅助也走不了太多弯路。

另一个是组合化学。1998年Stuart Schreiber发表了一篇文章用组合化学的方法一锅做了200多万个结构相当复杂的化合物（但每个化合物都在单个高聚物bead上，所以可以和其它化合物分开），号称类天然产物（natural product like）。我当时还在念书，但记得一个在药厂工作的朋友对此技术忧心忡忡,他担心这样牛的技术会使药物化学家都失去工作。你一锅做200万，10锅2000万，里面怎么不得有几个药？你一个一个做几辈子也做不出人一天的数。后来Schreiber把这个技术定名为多样性合成（diversity oriented synthesis），区别于传统的单一目标合成。4年后人类基因组破解，更令组合化学风光一时。一手有几万个基因，一手有几百万结构复杂的化合物，两手一合那不得要多少药有多少药。十几年后，组合化学基本已寿终正寝。只有它的堂弟平行合成还在作为一个辅助工具不时在使用。

2002年人类基因组的破解着实令制药工业兴奋了一把。制药工业从来没有这么多项目可以做，光蛋白激酶就500多，还可以做多靶点组合药物。但是后来很快意识到靶点是不少，但我们对这些靶点的功能知之甚少，尤其是在疾病中的作用。靶点确证（target validation）于是成了一个重要的工作。后来发现动物的靶点确证数据水分很大，很多无法重复，能在动物重复的很多也无法转化到人。另外靶点确证的工具多为抗体，RNA，或基因剔除，这和小分子化合物又有很大区别，比如很多时候siRNA产生的疗效和副作用无法用针对同一靶点的化合物重复。从长远看基因组的作用是积极的，但没有立即产生人们预想的那么大作用。

几乎同时，诺贝尔奖获得者Sharpless提出click chemistry的概念，也一度令人报以很大希望，后来发现只能用于某些特定蛋白，也只有少数化学反应可以用。基于片段药物设计（fragment based drug design）也风光一时，后来Brian Shoichet系统把一个药物肢解并把每一步中间体和同一酶共结晶，发现每步中间体和同一酶的结合方式都不一样。你要从片段开始设计怎么可能设计出最后药物？这个时期也是系统生物学（systems biology）,生物信息学 (bioinformatics)，化学生物学（chemical biology），基因剔除技术，各种RNA技术（siRNA, antisense, 核酸aptamer），多肽技术（多肽aptamer，staple peptide）风起云涌的时期。但这些技术基本都没有在根本上推动新药的发现。直到近两年年，FDA批准的新药一直低于历史平均水平。

之所以很多新技术无法达到预期的影响是因为新药研发太复杂，而这些技术的发明者大多对这个复杂性理解不够深刻，以为只要抽了我这宇宙牌香烟你干嘛嘛成。很多技术的核心是提高效率，但新药研发最困难的是找到正确项目，但即使象KO,siRNA这些寻找项目的技术也和疾病过程关系不大。跟挖石油一样，你开采机器再先进，能在最陡峭的悬崖建油井，能凿穿最厚的岩石，但如果地下没油虽然你干的热火朝天，也历尽千辛万苦，但最后还是瞎折腾。从这个角度讲，前几天提到的Roy Vagelos是个天才。在他40年的制药工业生涯中，技术，市场，审批，支付环境都有巨大跨越，他能反复从繁杂的背景中找到正确的项目，上市当时市场能热情接受的首创药物。在我看来这个眼光比很多新技术都更有价值。

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