新低密度脂蛋白胆固醇（LDL）指南出炉，对降血脂药物的销售和研发意义深远

作者：吕顺

【新闻事件】2013年11月12日下午，美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学院（ACC）发布何时使用降低低密度脂蛋白胆固醇（“坏”胆固醇或LDL）药物的新指南。新指南不再采用过去的以LDL值为分层诊断的切点，而是采用综合指标，评估患者心血管疾病发生的风险。新的指南反映了新药研发从血液指标向治疗疾病移动的大趋势。

【药源解析】和过去15年广泛使用的LDL-C或non-HDL-C指标相比，新的临床实践指南—《2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline》对于何时、如何处理高风险动脉粥样硬化、动脉狭窄硬化等心血管病人群的血液胆固醇有了质的变化，代表了一种新的以疾病治疗为目的思维模式。新的指南不再“头痛医头、脚痛医脚”，LDL偏高则配给降低LDL的药物。而是采用最科学的方法，提供一个公式计算（点击公式计算），综合各方面因素，提供一个降低该人群心血管发病风险的处理方式。

对于临床医生来说，新的《2013 美国心脏协会血液胆固醇指南》使用起来不再象过去那么直接，仅仅根据患者的低密度脂蛋白胆固醇值来决定处理方式，而是把患者的年龄、抽烟习惯、胆固醇水平、糖尿病、以及其它多种因素输入一个计算公式，评估患者今后十年发生心血管疾病的风险。如果风险指数超过7.5%，则建议配给他汀类药物治疗，而如果低密度脂蛋白胆固醇水平高于190毫克/分升的心血管或糖尿病的患者几乎无疑要采用他汀类药物治疗。

新指南虽然没有详细陈述为什么选择7.5%为治疗切点，而且很大一部分临床医生甚至建议把切点降至5%。但新指南指明，目前并未有足够证据说明什么样的LDL-C值是真正需要的，我们也不知道LDL-C值从一个等级降低到另一个等级后，心血管风险具体降低了多少，而且LDL-C指标没有考虑到药物的副作用。这样真正的治疗指标是心血管疾病发生的风险，而不是单纯的血液胆固醇水平。

新的胆固醇临床实践指南对对降血脂药物的销售和研发有着深远的影响。首先，新指南对心脏病患者、低密度脂蛋白胆固醇高于190毫克/分升、40至75岁II型糖尿病患者、以及10年心血管发病风险值高于7.5%的四类人群建议配服他汀类药物治疗。这样直接提高了高效他汀类药物（例如阿斯利康的Crestor、辉瑞的Lipitor和默克的Zocor）的使用率，而不再建议目标降低血液LDL的指标，比如非他汀类药物还没有证据证明能降低心血管疾病的风险。但新指南对广泛使用的非他汀类药物Zetia和Vytorin（默克）暂时预计影响不大。因为医生也需要消化新指南的时间。尽管Zetia早在2002年就被批准上市，但能证明和心血管疾病风险关联的关键性实验到明年下半年才可能有结果。去年默克这两个药的销售额高达40亿美元，占公司总销售额的百分之十。实际上，他汀类药物是该指南唯一推荐的降低心血管风险的用药。有分析师认为，新的指南将导致他汀类药物销售的成倍增长。

显然，新的指南对于PCSK9抑制剂的开发是一个巨大的打击。PCSK9是现在整个制约界最炙手可热的新靶点之一，目前有近十个主要制药公司已进入临床或接近临床的同类药物。PCSK9是一蛋白水解酶，研究表明它通过中和LDL受体而升高LDL浓度。他汀类药是历史上最成功的药物之一，但同时诱导PCSK9和其底物LDL受体的表达。前者增加LDL浓度，后者清除血浆LDL。所以，PCSK9抑制剂被寄予厚望，有望成为下一个他汀药物。尽管包括基因学等多项实验显示PCSK9的缺失不仅引起LDL下降还导致心脏病发病率下降，但是到目前为止还没有直接证据表明LDL水平的下降将降低心脏病发生率。比如，新药胆固醇转移酶抑制剂Vytorin并没有缓解动脉血管的脂沉积（ENHANCE实验），令人怀疑是否降低LDL的途径对心脏病更关键。目前，安进（Amgen）、辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）和罗氏（Roche）等制药巨头正密锣紧鼓地推动PCSK9抑制剂的开发。其中Alirocumab和安进的AMG145处于领先地位。但该药的最终成功，还依赖于涉及数万患者的长期研究，其中一些研究的数据将在5年后才能获得。而前天出台的《2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline》对PCSK9抑制剂的开发无疑蒙上了阴影。

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